歷久彌新，老葯不老

作者: Aggiechen

儘管我們經常關注最新和最昂貴的重磅炸彈藥物，但請不要忘記那些經受住時間考驗的老葯。歷久彌新，老葯不老，2018這裡有21種老葯仍在處方單上，在新的一年裡繼續為大家的健康之旅保駕護航。

抗菌藥物

(圖片來自Dreamstime，Alamy)

異煙肼

異煙肼於1912首次合成，1945發現其具有抗結核桿菌活性；1951年異煙肼在紐約開始臨床試驗；1952年羅氏的異煙肼率先在美國上市，商品名雷米封。50多年後的今天，儘管耐藥性不斷出現，異煙肼仍為肺結核及肺外疾病治療方案的一個標準組分。

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青霉素

1928亞歷山大·弗萊明由於一次幸運的過失而發現了青霉素。1940年，英國的病理學家佛羅理(H.W.Flory)和德國的生物化學家錢恩(E.B.Chian)通過大量實驗證明青霉素可以治療細菌感染並建立了從青黴菌培養液中提取青霉素的方法。隨後醫生第一次用青霉素救治一位患敗血症的危重病人，使當時無法治療的敗血症病人恢復了健康。於是青霉素一時成了家喻戶曉的救命藥物，這三位科學家因青霉素而分享了1945年的諾貝爾生理和醫學獎。二戰期間青霉素廣泛使用，成為當時最偉大的「救命葯」。如今，青霉素仍然對許多微生物有抑制活性，是治療A組β溶血性鏈球菌(GABHS)感染的首選藥物，所有GABHS菌株都對青霉素敏感。目前最大的擔憂是臨床對青霉素過敏的過度診斷，尤其兒童過敏。

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磺胺類抗菌葯

1932德國病理學家發現偶氮染料的化學衍生物百浪多息具有抗菌活性，後來證實其抗菌活性來自代謝產物磺胺。小說《紫丁香少女》記載，二戰期間納粹政權曾在拉文斯布呂克婦女集中營進行磺胺類藥物活體實驗。

在青霉素發現之前，磺胺是最好的抗菌葯。磺胺類藥物對許多革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、諾卡氏菌屬、衣原體屬和某些原蟲(如瘧原蟲和阿米巴原蟲)均有抑制作用。儘管磺胺類抗菌葯仍是抗菌葯的中堅力量，但副作用、藥物過敏、新抗生素的引入以及耐藥性等降低了磺胺類抗菌葯的效用。對一種磺胺藥物耐葯意味著對所有該類藥物耐葯。

聯磺甲氧苄啶(Trimethoprim/sulfamethoxazole)目前是社區里獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(CA-MRSA)感染的一線治療用藥。但使用時需特別注意高鉀血症風險，尤其是老年人。

四環素類抗生素

(圖片來自葯渡數據)

四環素在1955年獲得專利，其後3年四環素成為美國處方中使用最廣泛的廣譜抗生素。儘管四環素繼續被用於治療衣原體、螺旋體、炭疽、鼠疫、兔熱病以及其他感染，但廣泛使用尤其是在獸葯領域導致四環素出現嚴重耐藥性。特別是一些肺炎球菌菌株和大多數GABHS、革蘭氏陰性桿菌性泌尿病原體和產青霉素酶的淋球菌對四環素耐葯。大多數社區獲得性MRSA菌株對多西環素和米諾環素敏感，這兩種藥物也用於治療痤瘡。最近的研究集中在四環素(特別是二甲胺四環素)的抗炎特性以及神經保護潛力(eg預防阿爾茨海默病、中風和神經肌肉失調等)。

心血管藥物

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阿司匹林

阿司匹林，從3500年前「柳樹皮可以止痛」發展而來的藥物，自1899年進入臨床以來一直在市場推廣，用於解熱鎮痛，被稱為「世紀之葯」。雖然有很多鎮痛產品可取代阿司匹林，但在某些情況下阿司匹林仍然是一個合理的選擇。阿司匹林在預防疼痛方面也有效果，最近的一項系統性綜述得出結論，經常使用阿司匹林可以減少偏頭痛的發作頻率。

阿司匹林具有抗血栓作用，因而目前主要用於心血管疾病(CVD)領域，包括最初的心肌梗塞(MI)治療(阿司匹林咀嚼片)，以及預防MI和中風。2016年，美國預防服務工作組(USPSTF)建議阿司匹林可用於部分成年人群預防心血管疾病。越來越多的證據表明，使用阿司匹林可降低結腸直腸癌的發病率。2016年USPSTF指南建議阿司匹林可用於50歲或50歲以上的成年人的心血管疾病和結直腸癌的初級預防。

(圖片來自Dreamstime)

地高辛

洋地黃類藥物因其治療窗窄而困擾臨床醫生數百年之久，「現代」洋地黃類藥物的使用可能要歸因於英國醫生威瑟靈，他用洋地黃治療水腫並於1785年發表了題為《關於洋地黃》的專著，從此洋地黃在歐洲被廣泛應用。

從毛花洋地黃植物提取出的藥物地高辛(Digoxin)是一種中效強心苷，堪稱是治療心力衰竭歷史最悠久的藥物。每年在美國會開出數百萬的地高辛處方，但由於其安全範圍狹窄，治療量與中毒量非常接近，個體差異亦較大，導致中毒事件頻發。新的數據開始質疑地高辛用於治療心房纖顫和心力衰竭的有效性，地高辛治療心房顫動的療效甚微，不能顯著降低勞力性心率。美國心臟協會、美國心臟病學會和美國心力衰竭協會發布的2017心衰管理指南更新中不推薦使用地高辛治療心力衰竭。2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單初步整理參考，地高辛在2B類致癌物清單中。

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硝酸甘油

硝酸甘油最初的藥用記載可追溯到1867治療心絞痛，到目前為止硝酸甘油仍是急性心絞痛和心絞痛預防治療的主要藥物。硝酸甘油與其他常用藥物嗎啡和阿司匹林等組合用於急性冠脈綜合征早期治療，同時它也是臨床手術中常見的控制性降壓藥。研究人員一直在探索硝酸甘油的新用途，特別是外用製劑。一個更有趣的應用是治療肱骨外上髁炎，另有研究表明硝酸甘油可以減輕糖尿病神經病變患者的疼痛。由於硝酸甘油可直接鬆弛血管平滑肌特別是小血管平滑肌，使周圍血管舒張，因此它也被研究作為抗癌藥物的潛在輔助藥物，以增強藥物滲透性。

螺內酯(安體舒通)

(圖片來自葯渡數據)

螺內酯於1959年問世，是一種人工合成的甾體類低效利尿劑，其結構與醛固酮相似，是醛固酮的競爭性抑製劑。2017更新的心力衰竭管理指南中繼續推薦它用於治療伴有射血分數降低的心力衰竭患者。它在治療初治難治性高血壓方面也有重要作用，原發性醛固酮增多症是繼發性高血壓的常見原因，影響約5%-10%的難治性高血壓患者，這類患者使用螺內酯非常有效。最近的研究表明，輕度高血壓患者或者健康人也有可能患原發性醛固酮增多症。

值得注意的是，新的醛固酮拮抗劑依普利酮可能最終會取代螺內酯，其副作用——男性乳房發育症發病率較低。但由於螺內酯便宜，所以它很可能會繼續發揮重要作用。

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非袢利尿劑

早期利尿劑始於十六世紀，來源於中草藥提取物，是當時治療水腫的主要藥物。第一個利尿化合物——有機汞製劑在20世紀40年代中期被碳酸酐酶抑製劑所取代。1960年，氫氯噻嗪被批准，與此同時，美國心臟協會和美國國立衛生研究院報告表示心臟疾病死亡率下降部分歸因於新的噻嗪類抗高血壓葯的使用。噻嗪類利尿劑在治療高血壓中的地位穩固，是初始降壓治療指南中的骨幹，也被推薦作為二、三線的聯合用藥替代品。

另一個更古老的利尿劑氯噻酮在2017更新的指南中，被推薦為一線用藥，治療無其它併發症的高血壓。

(圖片來自Dreamstime)

華法林

20世紀20年代，加拿大和美國北部牧場的牛羊們在食用發霉的野苜蓿后發生異常出血，1940年，化學家卡爾·保羅·林克從這些發霉的牧草中最終分離出了具有抗凝血作用的物質，並確定了它的結構為雙香豆素。后對雙香豆素進行結構改造，於1948年得到了一種更強效的抗凝物質，並把它命名為華法林。此後的若干年內，華法林一直被作為老鼠藥使用。在一名海軍新兵吞服大量華法林自殺未遂后，人們才意識到這種藥物還可以用於人類。

1954年，華法林被批准用於預防血栓和血栓栓塞，目前仍然是美國最廣泛使用的口服抗凝劑。不過隨著新的無需常規監測國際標準化比值(INR)和藥物-藥物相互作用更少的直接作用的口服抗凝劑(DOACs)(eg凝血酶抑製劑(達比加群酯等)和凝血因子Xa抑製劑(阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班等))的崛起，華法林的使用逐漸減少。在目前的臨床實踐中，基於提高療效和降低出血風險，凝血因子Xa抑製劑逐漸成為心房纖顫患者抗凝治療的首選方案。

達比加群酯是唯一具有特異性逆轉劑(idarucizumab(Praxbind)，2015年獲FDA批准)的直介面服抗凝葯。對於其它缺乏逆轉劑的DOACs來說，當它們首次進入市場時，理論上的擔憂並沒有被證明是一個嚴重的問題。

不過由於華法林作用時間較長，成本較低，並且能夠監測患者的依從性，所有這些結合起來，市場對華法林的需求也將持續。

治療糖尿病和內分泌紊亂的藥物

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糖皮質激素

在20世紀30年代，有六種激素從腎上腺中分離出來，其中一種是皮質醇。20年後，合成的皮質醇類似物——可的松首次被用於治療類風濕關節炎患者。糖皮質激素是由腎上腺皮質最中層束狀帶分泌的一種代謝調節甾體激素，又名「腎上腺皮質激素」，其對許多急慢性疾病極為重要，可用於治療特應性皮炎、炎症性腸病和慢性阻塞性肺病等疾病。目前臨床有許多給葯系統，包括局部、口服、靜脈注射、吸入、耳蝸植入和玻璃體植入等。2017年10月FDA批准了關節內注射的糖皮質激素緩釋製劑用於治療骨關節炎膝關節疼痛。

短期使用類固醇的益處和長期使用的副作用都是有據可查的，不過短期使用的副作用尚無太多的臨床報道。最近的一項研究發現，在商業健康保險計劃覆蓋的美國成年人中，多達20%的人在3年內至少使用過一個療程的口服類固醇，這些患者中有相當一部分經歷過藥物不良反應，這表明短期使用類固醇宜用最低劑量。

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胰島素

1869胰島素被發現，20世紀20年代首次應用於臨床治療糖尿病，將以前致命的疾病轉變為可控制的慢性疾病。目前開發了很多新的胰島素類似物劑型，包括速效(如門冬胰島素，賴脯胰島素，谷賴胰島素)、超速效(Fiasp門冬胰島素)、長效(如地特胰島素，甘精胰島素、德谷胰島素)胰島素類似物等。長效胰島素與胰高血糖素樣肽1受體激動劑組合用藥已被批准。最近，吸入型胰島素(Afrezza)也已上市。

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二甲雙胍

二甲雙胍在20世紀20年代首次被合成，在接下來的20年中由於當時研究主要集中在胰島素及其他降糖藥物，導致二甲雙胍降糖作用被忽視。20世紀40年代，二甲雙胍降糖作用再次被人們關注，並於1957年首次用於治療糖尿病，直到1995年二甲雙胍才被引進到美國。在無禁忌症的情況下，二甲雙胍被推薦作為治療2型糖尿病的一線口服藥物。二甲雙胍可以延緩糖尿病進程，是已經明確表明可以預防糖尿病心血管併發症的唯一藥物。二甲雙胍現在被推薦用於治療1型糖尿病患者的肥胖，也是治療多囊卵巢綜合征及其併發症的重要藥物。

越來越多的研究證實二甲雙胍具有廣泛的益處，最值得注意的是能夠顯著降低結腸癌風險。雖然有證據表明，二甲雙胍能降低其他類型癌症的發病率和死亡率，不過需要進一步研究證實。

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丙硫氧嘧啶

著名的生物醫學家EdvinAstwood(1909-1976)注意到某些非甲狀腺相關的化學物質會導致大鼠甲狀腺腫，之後發現丙硫氧嘧啶。丙硫氧嘧啶於1947被批准上市，是治療Graves症的重要藥物。2010該藥物標籤中增加黑框警告，警告嚴重肝損傷和急性肝衰竭的風險。2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單初步整理參考，丙硫氧嘧啶在2B類致癌物清單中。

鎮痛葯

對乙醯氨基酚(撲熱息痛)

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1884，斯特拉斯堡的一家藥店誤將乙醯苯胺配給了蠕蟲感染的病人。病人的蠕蟲感染沒有改善，但令人驚訝的是病人的發熱癥狀得到緩解。這個錯誤最終導致了對乙醯氨基酚(APAP)的發現。

每周有超過5000萬的美國人使用含有撲熱息痛的產品，而含有撲熱息痛的處方和非處方產品累計超過600種。但是，過量使用含有撲熱息痛的產品導致超過7

APAP的含量不超過325mg(單一劑量)並要求生產商控制單一劑量的組合產品中APAP的含量不超過325mg。雖然FDA並沒有改變推薦的每天最大成人劑量(4000mg)，但一些生產商已經將劑量指南中每日最大成人劑量改為3000mg。

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嗎啡

嗎啡源於鴉片，1827年首次由默克出售。從那時起，嗎啡以各種給藥方式(從口服到靜脈，包括病人自控鎮痛等一系列劑型)被廣泛用於急性和慢性疼痛控制。合成阿片類藥物，主要是芬太尼及其類似物應用廣泛。不幸的是，阿片類藥物濫用已成為當今世界最迅速升級的公共衛生危機，僅在2016，美國就有35000多人因此死亡，已被列為公共衛生緊急事件。儘管過度使用和濫用確實是非常令人擔憂的問題，但總的來說阿片類藥物仍然是治療疼痛的必要工具。

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納絡酮

關於疼痛管理的討論必須包括阿片受體拮抗劑納洛酮，自從1971獲得批准以來，它挽救了無數人的生命。從1996年到2014年6月，在美國有超過26000例使用納洛酮以逆轉阿片類藥物過量引起的中毒。

納洛酮用於逆轉阿片類藥物過量中毒受到成本和渠道的限制。由於納洛酮的重要性，所有50個州和哥倫比亞特區已經修改了法律，增加公眾獲得納洛酮的渠道，一些州已經將納洛酮納入常規處方。此外，大多數州和哥倫比亞特區已經通過了過量用藥的《善良的撒瑪利亞人法》(GoodSamaritan laws)，用於保護誠實用藥過量者。

風濕疾病藥物

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別嘌呤醇

在20世紀50年代的「嘌呤革命」中發現了別嘌呤醇具有抑制黃嘌呤氧化酶的功能，此後不久別嘌呤醇就被用於治療高尿酸血症，並在1966年獲得FDA批准。幾十年後，別嘌呤醇的安全性和有效性獲得證實並被推薦為防止複發性痛風的降尿酸藥物。其潛在的心血管保護效應引起了人們的注意，研究發現，別嘌呤醇可能降低心血管疾病風險，減緩腎病進展速度。

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秋水仙鹼

人類使用始秋水仙鹼的歷史可以追溯到公元前1500年，第一次關於秋水仙鹼的藥用記錄是在公元一世紀，用於治療痛風。大量的研究表明秋水仙鹼可用於治療一系列免疫、心臟和皮膚疾病以及數種癌症。

近年來，秋水仙鹼被證實具有抗炎的潛力，短期使用可快速、顯著減少白細胞介素(IL)- 1β、IL – 18並下調IL -6水平。秋水仙鹼有多種心臟益處，可用於治療複發性心包炎和預防心內切除后綜合征。它對穩定性冠狀動脈疾病患者可能有好處，在急性冠狀動脈綜合征患者的最佳藥物治療方案中加入秋水仙鹼，結果顯示使用秋水仙鹼與斑塊穩定有關，研究人員將其歸因於其抗炎作用的結果。2016年Cochrane的一份報告指出其用於預防心血管疾病的不確定性仍然存在，特別是在非高危人群中使用。

2017年更新的痛風管理指南中繼續推薦秋水仙鹼作為急性痛風的一線療法，並舉證表明秋水仙鹼可用於開始降尿酸治療的患者預防急性痛風。秋水仙鹼也是目前惟一用於治療家族性地中海熱的藥物。

神經和精神病藥物

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麥角胺

麥角胺(ergotamine)是存在於麥角菌中的一種肽型生物鹼。麥角生物鹼攝入量不同產生的生物效應不同，如血管收縮、子宮收縮和幻覺等。麥角可引起中毒，麥角中毒(也被稱為「聖安東尼火」)已造成數千人死亡，也可能是塞勒姆的怪異行為事件的罪魁禍首。

雖然麥角衍生物仍有許多用途，但其在偏頭痛治療中的作用最廣為人知。在曲坦類藥物之前，麥角胺和二氫麥角胺是唯一的治療偏頭痛的藥物。FDA於2007年將未經批准的含有麥角胺的偏頭痛藥物撤市，麥角胺和二氫麥角胺目前仍然用於治療急性偏頭痛。

鋰鹽

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鋰鹽作藥用可能已經有數千年歷史了。早在公元二世紀，古羅馬的希臘醫生曾提到使用鹼性礦泉水來治療躁狂症。自19世紀70年代起，鋰鹽作為一種藥物製劑被用於臨床，並於1970年獲得FDA正式批准。

鋰鹽仍然是防止I型雙相情感障礙複發和住院的最有效的藥物。但可能產生毒副作用，而且鋰鹽的治療窗口狹窄，因此需要監測血清水平。它還可以作為難治性重度抑鬱症的附加治療；最近的研究發現飲用水中自然產生的鋰鹽可以降低痴獃和自殺的風險。同時鋰鹽也可能降低癌症風險。