二甲雙胍,最富有戲劇性的藥物

作者:司鐵

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1929年,一個陽光明媚的下午,風景秀麗,遠處一個少年比著剪刀手,鏡頭下是一張燦爛笑容的臉龐,他就是二甲雙胍

拍完照后,用手撥弄下自己的頭髮,思索片刻,然後低下頭快速更新了朋友圈:他年我若為青帝,報與桃花一處開。我要火,我要火,我要火,重要的事情說三遍。

和所有初出茅廬的年輕人一樣,意氣風發,覺得自己特別牛掰。那一刻,他自信心爆棚,覺得自己肯定可以成為降血糖藥物的一個傳奇,這是他立下的Flag。

很快他就被打臉了,彼時降血糖的天下基本上都被胰島素給承包了,他連上市的機會都沒有,更不用談要和胰島素一較高下了。

早在1922年,胰島素的出現石破天驚,刷爆了無數人的朋友圈,成為了降血糖藥物中的當紅炸子雞,無數人路轉粉。

當時主流觀點認為,糖尿病是由於胰島素分泌不足而引起的。胰島素簡單粗暴的作用不給中間商賺差價,幹麼還要大費周章吃其他葯來降血糖了。

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那幾十年糖尿病基本都被胰島素給承包了,一時間胰島素風頭無二兩,天下無出其右。和解熱鎮痛藥物中的阿司匹林一起成為了時代的翹楚,領域的大牛,各領風騷數十年。

長期的使用過程中,人們始終無法解決胰島素不能口服這個難題,每次餐后都要注射給葯非常不方便;無菌觀念不強的當時,也造成了許多患者因不慎感染而死亡;劑量控制不好,很容易產生低血糖的風險。

那時候口服降血糖藥物成為了研發的潮流,磺醯胺類促進胰島素分泌劑和雙胍類胰島素增敏劑逐漸成為了新的風口。

作為老資歷的雙胍類藥物,二甲雙胍隱隱約約覺得自己要雄起了。一改往日的頹勢,把自己給倒騰一番,吃面的時候多加了一個茶葉蛋,一口氣把購物車給清空。躺在沙發上,響起了那首熟悉的音律:終於等到你,還好沒放棄。

1957年,二甲雙胍在法國上市,終於他如願以償出道。時隔多年,他依舊對於自己信心滿滿。再次更新了朋友圈:一顆新星冉冉升起,帶著性感的光芒,我將點亮降血糖璀璨的夜空。

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是金子,總會發光,但也有反光的時候。

和二甲雙胍一起上市的還有苯乙雙胍和丁雙胍。由於降糖作用較弱,與降糖作用強大的苯乙雙胍相比,二甲雙胍幾乎沒有什麼競爭力,其應用幾乎只限於法國。

夜幕降臨,華燈初上,落寞的背影映照在空蕩的房間。他再一次被扎心了,「或許這就是我的命吧!」

老天給他關上了一扇門,把他的窗子也順帶關了。

大量的臨床實驗卻發現,苯乙雙胍併發乳酸酸中毒乃至死亡的風險非常高。70年代末,苯乙雙胍和丁雙胍宣布退市。雖然二甲雙胍與它倆的結構不同,也未引起嚴重的不良事件,可是依舊難逃低迷的市場。

那段時間,他經常出現了媒體大眾面前,聲明自己和那些「妖艷賤貨」不一樣,不會引起乳酸中毒的副作用。他還是too young too simple了,很快就被大家給拉黑了。

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此刻的他已經變成了一個油膩的中年人,拿著保溫杯,撫摸著自己的小肚腩,不知所措,眼睛中只有眼前的苟且,沒有看到詩和遠方。

城市的大排檔經常可以看到他借酒澆愁、擼串的背影。渾濁的啤酒泡沫、鬍子拉碴的臉龐,遊離的眼神和一顆失魂落魄的心。

慢慢他厭倦這樣的日子,看透了往日的風起雲湧,眼神中多了堅韌,再次更新了朋友圈:老驥伏櫪,志在千里,烈士暮年,壯心不已。

沒有夢想,我和鹹魚又有什麼區別了!

下面依舊是稀稀拉拉的點贊,不過他再也不介意。

二甲雙胍開始自己東山再起的路,參與到UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究)中,這項研究是糖尿病歷時最長的研究(1977年-2007年),它奠定了現代糖尿病治療規範和指南的基礎。

三十年的時間裡,無數的屌絲一鳴衝天,成為了時代的最強音,而他卻依舊不為所動。

命運失去的,在今天都加倍給他補償了,美國糖尿病協會把二甲雙胍推薦為2型糖尿病的一線用藥和基礎用藥。作為糖尿病治療的扛把子,全世界有1.2億人在使用。

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隨著更多的實驗開展,大家對於他降血糖的機制更加清晰。

AMPK蛋白質激酶是細胞中調節多種代謝途徑、維持能量平衡的重要分子,二甲雙胍正是通過激活AMPK信號通路抑制肝糖原異生,同時增加外周組織胰島素敏感性,降低血糖和胰島素濃度。

他的傳奇還不至於此,二甲雙胍已被證實在治療糖尿病的同時還有確切的額外益處,包括:心血管保護作用、改善血脂、改善脂肪肝(非酒精性)、腫瘤抑制作用、抗衰老和治療多囊卵巢綜合征等。

而13年發表在Cell上的文獻——二甲雙胍通過改變微生物葉酸和蛋氨酸代謝延緩線蟲衰老,開啟了他神葯的征途。

而後一項涉及超過18萬人的研究表明,正在接受二甲雙胍治療的糖尿病患者,不僅壽命要高於其他糖尿病患者,而且其壽命要高於健康的對照組的人群。在動物身上的試驗也指出,該藥物不僅可以延長壽命,還可以保持被試的身體健康。

褪去了年少的輕狂,他光芒萬丈,靠著矚目的療效,亮瞎了無數人的雙眼。從東到西,從南到北,到處都流傳著他的傳說。

作為最簡單的藥物,分子結構中連苯環都沒有,更是驚掉了無數人的下巴,連一代神葯阿司匹林都自嘆不如,只能默默點贊。

面對接踵而至的鮮花和掌聲,他總是輕描淡寫說了一句「你大爺還是你大爺!」