逆鱗——抗鱗癌藥物治療方案簡述

夫龍之為蟲也，柔可狎而騎也；然其喉下有逆鱗徑尺，若人有嬰之者，則必殺之。——《韓非子·說難》

肺癌是全世界發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，按組織病理學可以分為小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。非小細胞肺癌主要又分為鱗癌、腺癌和大細胞癌。由於目前針對鱗癌的靶向藥物非常缺乏，藥物能夠提高的總生存期也很有限，鱗癌大概是幾種肺癌類型中最難啃的一塊骨頭。本文就要介紹一下，目前為止，針對鱗癌在臨床試驗中呈現出陽性結果的通用藥物治療方案；並對這些藥物的作用機理作以簡要闡釋。

一線治療仍然是以鉑類為基礎的二聯標準化療

肺癌的一線治療向來遵循一條簡單粗暴的原則：有突變的患者吃靶向葯，沒有突變的患者選擇標準化療。然而在鱗癌治療上，針對EGFR、ALK突變的酪氨酸激酶抑製劑(TKIs)藥效極其差強人意，因此一線治療仍然是以鉑類為基礎的二聯標準化療。

以往的臨床研究證明，順鉑/紫杉醇、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西他賽、卡鉑/紫杉醇，這四種標準方案治療鱗癌的療效基本沒有差別。2008年發表在JCO上的一項研究表明，在非鱗癌中更適合使用順鉑/培美曲塞，而鱗癌則適合順鉑/吉西他濱。2012年，在卡鉑/白蛋白紫杉醇 vs 標準的卡鉑/紫杉醇的化療方案研究中，儘管鱗癌對白蛋白紫杉醇有較高的響應率(41% vs 24%)，不過這個響應率並沒有進一步轉化為生存率的差別。綜上可見，近十餘年來，在晚期鱗癌的細胞毒類藥物治療上，基本沒有特別大的突破。

順鉑和吉西他濱是兩種典型的細胞毒類藥物(cytotoxic agents)，也就是通常所說的狹義的「化療藥物」。順鉑(Cisplatin)是第一個用於癌症治療的鉑類化合物，是屬於直接破壞DNA結構的藥物。順鉑的順式構象使得DNA鏈上鄰近的鳥嘌呤殘基形成交叉聯結，從而干擾癌細胞的DNA複製。

吉西他濱(Gemcitabine)又名雙氟脫氧胞苷，是一種氟化的胞苷類似物，因此屬於抗代謝物(antimetabolites)。吉西他濱的二磷酸形式抑制核糖核苷酸還原酶，也就抑制了核苷酸的合成，從而干擾癌細胞的DNA合成與複製。

另外值得一提的是，2015年11月FDA批准了一種新的一線治療聯合方案，即在順鉑/吉西他濱的基礎之上，加入Necitumumab。Necitumumab是一個對非鱗癌患者無效的靶向表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體。該葯的臨床研究入組的是IV期肺鱗癌患者，不要求檢測EGFR是否陽性，最終結果是總生存期提高了1.6個月，可見效果依然比較有限。與Necitumumab相似，另一個EGFR抑製劑西妥昔單抗(Cetuximab)在一項臨床研究中也表現出了延長鱗癌患者總生存期的作用，不過其作用只體現在EGFR陽性亞組的患者中，該藥物的療效還需要更多的研究來確認。

簡單來說，某些癌細胞的增殖需要表皮生長因子的參與刺激，Necitumumab與西妥昔單抗的作用原理都是與表皮生長因子受體的配體結合域結合，阻止表皮生長因子受體的激活，從而抑制癌細胞的生長與增殖。

免疫檢驗點藥物是二線治療的標準方案

這裡的免疫檢驗點藥物指的就是近年來大名鼎鼎的PD-1/PD-L1抑製劑納武單抗(Nivolumab，商品名Opdivo)和派姆單抗(Pembrolizumab，商品名Keytruda)。Nivolumab傾向用於非PD-L1選擇性的患者；Pembrolizumab傾向用於PD-L1高表達的患者。臨床研究表明，一線治療失敗的晚期肺鱗癌患者給予Nivolumab單葯治療，相比於多西他賽，Nivolumab能夠提高總生存期3.2個月(9.2m vs 6.0m)。研究者還比較了PD-L1表達情況是否能夠影響藥物的反應率：結果顯示，隨著PD-L1表達率的提高，患者能夠從Nivolumab的治療中獲益越大，不過即便PD-L1表達＜1%的患者也能夠從Nivolumab的治療中獲益。FDA依據這個研究批准其用於非PD-L1選擇性的肺鱗癌患者。

Pembrolizumab的臨床結果是，NSCLC患者對該葯的總反應率為23.5%，其中肺鱗癌患者的總反應率為26.3%。不過，在PD-L1表達率大於50%的強陽性肺鱗癌患者中，該葯反應率可以達到50.0%，這部分強陽性的患者佔全部肺鱗癌患者的25.2%。Pembrolizumab與化療相比又如何呢？在NSCLC患者(肺腺癌或鱗癌)的二線治療中，Pembrolizumab都優於多西他賽。FDA依據這個研究批准Pembrolizumab用於PD-L1高表達的患者。

癌症的免疫療法是當前的研究熱門，也堪稱癌症治療史上的一次革命。它包含免疫檢驗點抑製劑(如PD-1/PD-L1抗體、CTLA-4抗體)和T細胞過繼療法(如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL)等一系列不同的治療策略。PD-1全稱程序性死亡受體1 (programmed death 1)，是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。以PD-1為靶點的免疫調節在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體可以起到相同的作用。腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產生PD-L1，當免疫細胞T細胞表面的PD-1識別PD-L1后，可以傳導抑制性信號，T細胞就不能發現腫瘤細胞和向腫瘤細胞發出攻擊信號。PD-1免疫療法的作用機制是針對PD-1或PD-L1設計特定的蛋白質抗體，阻止PD-1和PD-L1的識別過程，部分恢復T細胞功能，從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。

二線治療的另外一個可選方案是多西他賽聯合雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)靶向的抗體藥物，在胃癌、結直腸癌治療中有一席之地。一項臨床研究比較進展期肺癌的二線治療，在多西他賽單葯化療的基礎上增加Ramucirumab能夠進一步提高生存期1.4個月。這是迄今為止第一個在進展期鱗癌治療中顯示出優勢的血管靶向藥物，雖然這個優勢缺乏驚喜，但也不失為二線治療的一種選擇方式。

實體瘤的生長一定需要新生血管來運輸養料，那麼就要藉助一類叫做血管內皮生長因子的分子。抗血管新生的藥物就是專門阻斷這一路徑，從而抑制腫瘤的發展，縮小腫瘤的體積。再說一下多西他賽(Docetaxel)。多西他賽與紫杉醇(Paclitaxel)類似，屬於微管抑製劑(microtubule inhibitors)，也是一類經典的化療藥物。它們的作用原理是與β-微管蛋白亞單位結合，促進微管聚合併抑制其解聚。聚合狀態下微管的穩定作用可以阻止細胞的有絲分裂，並最終導致細胞凋亡。

阿法替尼：略有優勢

2016年4月，EMA和FDA雙雙批准阿法替尼(afatinib)用於治療晚期肺鱗癌。主要依據是2015年發表的一項臨床研究：針對IIIB/IV期鱗癌患者標準一線治療失敗后的二線治療方案，頭對頭比較阿法替尼和厄洛替尼(Erlotinib)的效果。結果顯示，從疾病控制率上阿法替尼優於厄洛替尼(50.5% vs 39.5%)，但二者的客觀反應率都不算高(5.5% vs 2.8%)。從生存期來看，阿法替尼優於厄洛替尼0.7個月(2.6m vs 1.9m)，中位總生存期上阿法替尼也僅有1.1個月的優勢(7.9m vs 6.8m)。

阿法替尼與其前輩吉非替尼和厄洛替尼相似，屬於小分子口服TKI，共同的作用機制是抑制EGFR信號通路。與吉非替尼和厄洛替尼不同的是，阿法替尼對EGFR和HER2具有非可逆性雙重抑制作用，甚至具備應用於既往EGFR抑製劑治療失敗后的NSCLC的可能性。

綜上可見，肺鱗癌的治療仍然需要等待發現更多的新靶向，這也將會是未來幾年新葯成果產出較多的一片領域。批其逆鱗，任重道遠啊！