癌細胞為什麼要擴散？

作者：一軍

站在現代生物學的角度來看，好生生的一個人為什麼會發生癌症，是一個非常深奧難解的問題。因為一般的疾病大都是健康細胞組織受到外源的﹑或內源的損傷，而導致細胞死亡，但癌症則不然。因為癌細胞都是源自自身的細胞，由於某種複雜的原因，使得其變異為具有非同尋常的活力的細胞。正是由於癌細胞過份的活力，無論是通過空間位置的掠奪，還是通過對有限代謝資源的侵佔，導致其妨礙健康細胞及器官的正常生理功能，並最終構成致命的「殖民統治者」。

癌細胞的殺手鐧

相比於執行正常生理功能的健康細胞，癌細胞具有6個方面的主要特點：（一）能夠自給自足地獲得生長信號，也就是說它的生長不需要來自外部的任何許可，就可以自顧自地進入旺盛的生長過程，而正常細胞啟動自己的生長過程是和外部環境協調的結果；（二）對生長抑制信號不敏感，也就是說基本不服從任何來自外部環境的對於其生長的抑制調控，而正常細胞的生長是遵從整體環境需求的；（三）能夠逃避細胞程序性死亡機制的控制，從而不會出現自發死亡；（四）無限複製的潛力，這就使得癌細胞能夠在與健康細胞的競爭中成為最後的勝利者；（五）能夠構建新的血管系統，使得急劇增大的新生腫瘤細胞組織總是能夠獲得循環系統的支持；（六）能夠在體內擴散併入侵非原位的組織器官。總結起來，癌細胞之所以能夠成為極度危險的殺手，首先是因為它具有最為頑強的生命力，然後就是它能夠在全身擴散，從而能夠入侵重要的器官。

從臨床的角度來看，如果癌細胞在哪裡出現，就只呆在哪裡生長，它威脅得到的就只是發生腫瘤細胞的部位，那麼無論是運用藥物﹑放射性殺滅還是乾脆手術切除，它的預后還是可以做到比較理想的，癌症對於生命的危險性也不至於很大。問題就在於癌細胞具有可怕的轉移擴散能力，這樣如果不能做到及早發現，在某個位置的癌細胞剛出現時，就把所有的癌細胞完全消滅，那麼我們很難對癌細胞已經擴散到了其他什麼位置進行精確定位，並徹底消滅或切除。癌症的這個特點正是它難於治療的主要原因。

那麼癌細胞為什麼具有那麼可怕的擴散能力呢？隨著分子生物學的發展，人們對於癌細胞進行擴散的過程有了越來越詳細的了解。最近一組瑞士的科學家發現了癌細胞的一個重要的基因，在腫瘤細胞越來越缺氧的條件下，這個基因衝破了腫瘤細胞抑制蛋白的壓制，獲得大量的表達，從而使得腫瘤細胞生產出大量的化學活性基受體，正是這樣的受體引導腫瘤細胞轉移到身體的其他組織器官，從而發生癌細胞的擴散過程。

腫瘤細胞發狂的開關

腫瘤細胞開始這個擴散進程的誘因是所謂組織缺氧，也就是由於在某個位置的腫瘤細胞大量生長，其旺盛的生長需要大量的供氧進行「生物燃燒」以獲得能量。儘管腫瘤細胞具備奇特的促進血管新生的能力，但是腫瘤組織的供血狀況仍然不足以滿足其對於氧的需求，這就使得部分腫瘤細胞處於「氧飢餓」狀態。在這樣的氧飢餓狀態下，從腫瘤細胞裡面會發現一種特別的蛋白質的含量增高了，它就是所謂組織缺氧誘導因子（HIF），然後這種蛋白質又接著能夠激發多種基因開始表達自己，也就是開始生產各種特殊的活性蛋白質，而這些活性蛋白質又能夠執行一些腫瘤細胞的特徵性功能，例如會出現很多血管內皮生長因子，能夠促進專門替腫瘤組織供血的血管的新生；以及各種在缺氧條件下能夠保障腫瘤細胞新陳代謝的蛋白質。

因此我們可以看到腫瘤細胞的猖獗和組織缺氧誘導因子（HIF）這種蛋白質有很大關係，正是這種蛋白質激發了腫瘤細胞極大的活力，而這種活力是腫瘤細胞能夠轉移擴散的堅強後盾。在正常情況下，這種蛋白質的活性是受到極大的抑制的，因為存在一種對其行使抑制功能的另外一種特別的蛋白質pVHL，這種蛋白質是由海泊－林道腫瘤抑制基因進行表達生產出來的，在氧充足的情況下，HIF會發生一定的修飾變化，然後pVHL就能夠針對修飾變化后的HIF的特定部位進行攻擊，使得其失去活力；而在缺氧的情況下，HIF不會出現修飾變化，那麼pVHL也就無法攻擊HIF，從而使得HIF開始明目張胆地促使腫瘤細胞具有更強的攻擊力。實際上在某些種類的腫瘤細胞裡面，正是由於其海泊－林道腫瘤抑制基因出現了突變，使得其無能力產生pVHL這種能夠抑制HIF的蛋白質，這樣即使在不是缺氧的情況下，也讓腫瘤細胞具備了類似缺氧條件下的攻擊力。

流動殺手的秘密

而pVHL除了能夠在非缺氧條件下直接攻擊HIF，從而抑制腫瘤細胞之外，最近瑞士的一組科學家發現pVHL還和腫瘤細胞的擴散能力息息相關，即在正常情況下pVHL還能夠抑制一個新發現的基因CXCR4的表達，而一旦pVHL的這種抑制功能受到損害，該基因開始正常表達，就能夠產生一系列的導致腫瘤細胞進行擴散，並且附著到體內其他組織器官，從而開始在新的領地進行入侵的致命活動。

通過把用來生產pVHL的基因導入缺乏這種基因的腎腫瘤細胞，然後應用DNA晶元技術來看在非缺氧條件下pVHL能夠對哪些基因產生作用，結果就發現當pVHL出現在腫瘤細胞之後，馬上極大地抑制了基因CXCR4的表達，而這種基因表達所產生的蛋白質是一種受體蛋白質。所謂受體蛋白質，可以理解為安裝在細胞表面的接頭，它只能和特定的分子進行結合，從而使得其所在的細胞能夠通過這些接頭只和在外表面具有相應分子的其他細胞結合。基因CXCR4生產出來的受體蛋白質所對應的是一種化學活性基，那麼只要體內其他位置的細胞外表面具有這種化學活性基，在腫瘤細胞遇到這種細胞后，就能夠和它沾著在一起，從而使得腫瘤細胞有了新的剝削對象。

那麼pVHL是如何抑制基因CXCR4的表達的呢？研究人員發現在該基因上面存在一個能夠結合蛋白質HIF的位置，因此可以認為pVHL還是通過攻擊HIF來間接抑制基因CXCR4的，而當含有正常的pVHL蛋白質的細胞處於缺氧的條件下時，由於這時HIF能夠逃避pVHL的攻擊，這時確實發現基因CXCR4也開始脫離pVHL的抑制，而大量表達生產其相應蛋白質。這也從側面揭示了pVHL是通過控制HIF來抑制基因CXCR4的表達的。

不過，目前對於在缺氧條件下，基因CXCR4究竟是如何脫離pVHL的抑制，或者說HIF是如何啟動基因CXCR4的表達與生產活動，特別是針對特定化學活性基的受體蛋白質是如何決定的，還缺乏確切的了解，因此要想更進一步理解腫瘤細胞如何選擇特定的入侵目標，還有待進一步研究。

另外還有一個在臨床上非常重要的問題，就是腫瘤細胞的擴散性是在腫瘤發生的哪個階段決定的。這個問題關係到在臨床上估計腫瘤發生到哪個階段開始具有擴散的危險，另外對於相關治療的預后評價也有非常重要的意義。通過一開始就使得生產pVHL的基因發生突變，這樣該細胞就不具有生產pVHL的能力，結果該細胞的基因CXCR4一定會大量表達生產其蛋白質，然後該細胞在腫瘤發育的某個階段就開始在其相關受體蛋白質的引導下，向體內其他組織器官轉移擴散，因此該項研究的結論是，腫瘤細胞的擴散性是在其發生初期就決定了的。

不過，既然我們正在逐步地增進自己對於兇惡的癌細胞的了解，它的殺手鐧背後的秘密也逐漸大白於人間，那麼我們肯定能夠找到最終制服癌症的手段。