賈友超醫生：PD-1是抗癌神葯嗎？

編譯：賈友超-河北大學附屬醫院-腫瘤內科 來源：腫瘤資訊

近三年來，以Nivolumab和Pembrolizumab為代表的PD-1單抗在惡性腫瘤治療中取得了輝煌的戰績，不僅使患者生存期明顯延長，而且更為重要的是，在大部分癌種普遍有效，因此被人們稱為抗癌「神葯」。

那麼，「神葯」是否名副其實呢？這要從「神葯」的概念說起。相信人們心目中的「神葯」，一定是具備以下特徵：1.包治百病；2.療效持久甚至治癒；3.不良反應輕微，絕大部分患者均能耐受。那麼，我們逐條分析，PD-1單抗是否「神葯」。

PD-1單抗能否包治百病呢？在最常見癌種-非小細胞肺癌中，CheckMate017、CheckMate057、KEYNOTE010研究證實了PD-1單抗在敏感基因突變陰性的非小細胞肺癌二線治療中，優於標準二線化療，改寫了國內外指南，顛覆了醫生的傳統認識，並一發不可收拾，甚至有學者大呼「惡性腫瘤的免疫治療時代已經到來」。隨後的KEYNOTE024研究又將PD-1單抗推向了一線，咄咄逼人的態勢令人刮目相看。之前及之後進行的一系列研究，證實了其在霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、腎細胞癌、黑色素瘤等等諸多癌種均有一定療效，部分改變了我們的實踐。

然而，一個更加令人興奮的消息，共 149 人參與的使用Pembrolizumab的多個一二期臨床結果顯示，只要具有錯配修復缺陷（dMMR），而不管具體腫瘤類型，PD-1單抗總應答率為 39.6%，據此，FDA 批准了默沙東的PD- 1抗體Pembrolizumab用於治療所有攜帶dMMR的無法手術 / 轉移實體瘤。開啟了FDA 按照分子標籤而不是發病組織批准抗癌藥物的先河，在人類歷史上具有重大意義。

事實勝於雄辯，PD-1單抗確實在多種腫瘤取得了療效，此點不容置疑。然而在非選擇腫瘤人群中，單獨使用有效率僅僅20%，雖然抗癌譜較廣，但僅僅有少數患者獲益，故而離人們心目中的「神葯」標準尚有較大差距。擺在我們眼前亟待解決的問題，就是尋找有效的療效預測標誌物，篩選出真正的受益人群，在縮小範圍的人群中做到「百分百」有效，才符合「神葯」之標準，這需要我們醫生的努力探索。

PD-1單抗療效持久甚至能達到治癒嗎？目前的醫學進入了循證時代，根據目前的臨床試驗結果，儘管總有效率較低，但我們發現，部分PD-1單抗治療有效患者可以維持長時間緩解狀態，因此「療效持久」，這也是免疫治療最大的優勢之一。然而，真正能達到治癒的患者少之又少，因為惡性腫瘤實在「太複雜」，我們目前對其本質的認識只是「冰山一角」，僅免疫微環境這一個概念及環節，我們還沒有研究清楚，何況機體抗腫瘤免疫涉及的多個步驟及其相互影響，因此，從這個層面來說，PD-1單抗離「神葯」的概念還很遠，需繼續努力、再努力！

PD-1單抗不良反應小嗎？還是從最常見、也是研究最充分的非小細胞肺癌說起，前面提到的多個二線、一線臨床試驗數據均提示，無論總體不良反應還是嚴重不良反應發生率，PD-1單抗均比化療低，所以，PD-1單抗不良反應「小」。但我們大家依然要有一個清醒的認識，所謂「小」，只是相對。除了疲乏、皮疹、腹瀉等常見反應，因免疫紊亂造成的自身免疫性垂體炎、肝炎、腎炎、結腸炎、甲狀腺炎等等一系列改變，也會對患者造成一定影響，因不良反應停葯者也不在少數，甚至有死亡的報道。因此，PD-1單抗不良反應相對較小，使用相對安全，但仍需謹慎觀察及處理。

不可否認，以PD-1單抗為代表的免疫治療異軍突起，成為最重要科學突破之榜首，從取得的生存數據來看，必然是腫瘤患者的希望之光；然而，大部分癌種有效率低於50%，因此，PD-1單抗也必然是優勢人群選擇。

PD-1單抗療效持久，不良反應相對輕微，但很少治癒，也不能「包治百病」，因此其距離登上「神葯」的神壇距離尚遠，但PD-1單抗畢竟給我們帶來了曙光，因此需要我們充滿信心，將她的優勢進一步發揚光大，為更多患者服務。

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