癌細胞改造了人體血管，方便了癌細胞的轉移？

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血管在癌細胞的生長和擴散中起關鍵作用。襯在血管內壁上的內皮細胞（endothelialcell）和癌細胞彼此緊密接觸並且相互影響。最近，德國癌症研究中心（German Cancer ResearchCenter）的科學家發現，激活形式的信號受體蛋白Notch1以極高的水平表達於腫瘤內的血管內皮細胞中，顯著高於健康組織。此外，腫瘤內血管內皮細胞中激活Notch1的水平越高，癌症便擴散得越多，患者的預后就越差。這些結果發表在《細胞》子刊《CancerCell》上。

由受體蛋白Notch介導的信號通路是相鄰細胞之間信息交換的重要機制。Notch信號通路調控著從線蟲、昆蟲到人的胚胎髮育中的器官形成過程。在成人體內中，Notch還具有調節血液幹細胞增殖和分化的功能。

▲Notch信號通路（圖片來源：《NatureReviews Genetics》）

早在幾年前，Notch信號通路的異常就已被發現可以導致細胞癌變，例如使白細胞變成白血病細胞。在本研究中，科學家們首次證明，腫瘤微環境中的Notch活性也會對癌症發生產生影響。

研究者在小鼠實驗中證明，癌細胞本身造成了與直接接觸的內皮細胞中Notch1的活化，並以此改造血管壁的形式，為其在身體中的擴散鋪平了道路。活化的Notch1在腫瘤內皮細胞中水平越高，癌細胞則越多地進入血流，並更多地向肺部轉移。

▲文章通訊作者AndreasFischer教授（圖片來源：德國癌症研究中心官網）

令人驚訝的是，患腫瘤小鼠中的Notch1活化不限於腫瘤中的血管內皮細胞，而是也出現在肺部的內皮細胞。腫瘤似乎能釋放某種信號物質，為其向下一個潛在病灶的轉移做好準備。

原來，受Notch1活化的影響，內皮細胞會增加細胞粘連蛋白VCAM1的表達。這種蛋白質就像撳鈕一樣，使癌細胞附著到血管壁上，為其轉移做好準備。此外，活化的Notch1會使得內皮細胞間衰老，造成其相互間的緊密連接變得鬆弛，從而增加了血管壁的通透性，使癌細胞更容易進入血流。最後，活化的Notch1還引起內皮細胞表達趨化因子，吸引來如中性粒細胞等促進腫瘤的免疫細胞。

▲Notch1激活對癌細胞擴散的促進機制（圖片來源：《CancerCell》）

「結合起來，結果顯示出了一幅非常清晰的圖景：通過激活Notch1，癌細胞以多種方式促進其在體內的擴散，促使內皮細胞重編程以為我所用，」文章通訊作者AndreasFischer教授總結道：「因此，我們想知道是否可以打破這一災難性的機制。」

在小鼠實驗中，科學家們使用抗體阻斷Notch1，發現均能夠顯著減少癌細胞向肺的轉移。用抗體將VCAM1阻斷同樣也遏制了癌細胞向肺的轉移，並減少了促腫瘤免疫細胞對腫瘤的浸潤。

「Notch是一種通用型的信號分子，這使得我們難以對其施加影響，而又不干擾其他的重要生理過程，」AndreasFischer教授：「不過，短期且靶向施用阻斷抗體可能是抑制腫瘤擴散的有效方法。這是我們在進一步研究中探索的目標。」