治療糖尿病的神奇藥物：二甲雙胍！

丁香診所：聶順利

據說在古埃及時代就有人發現山羊豆植物作為「茶飲料」可以用來緩解口乾、多飲的癥狀。而在中世紀的法國，它的山羊豆又有一個浪漫的名字「紫丁香」。後來用來發汗、給母牛催奶。後來大家明白，那些口乾、多飲的人是得了糖尿病。而山羊豆可以用來治療糖尿病。

紫丁香

山羊豆示意圖

但當時也發現，山羊豆作為植物飼料可以導致牲畜肺水腫、胸腔積液、低血壓、麻痹甚至死亡等。因此曾被美國聯邦政府警告為有毒植物。考慮到當時糖尿病為「不治之症」，山羊豆的藥用價值被很多科學家關注。1918年科學家發現山羊豆的降血糖效果來自於「胍類」物質。但提煉出來的「胍」有很大的毒性，可以引起低血糖、肝臟損傷等。於是很大學者試圖改良「胍」。1921年Wemer和Bell在愛爾蘭都柏林的三一學院合成了讓二甲雙胍。此後還有其他含「胍」化合物被製造出來。但對比后發現二甲雙胍的降血糖效果較為理想。

記載山羊豆的植物志

但是1920年代的糖尿病治療屬於「胰島素時代」。1889年，德國斯特拉斯堡大學的生理醫學家約瑟夫·馮梅林和奧斯卡·閔科夫斯基從事研究動物消化系統的工作。他們對「隱居」在腹膜后，有十幾厘米長、卻只70克左右重的胰腺，發生了研究興趣。因為每個動物都有這樣一個小小器官，但長久以來人們卻都不知道它到底是做什麼用。他們摘除幾條狗的胰腺，從而觀察沒有胰腺后的實驗狗會有什麼變化。最終發現了：摘除了胰腺的狗拉出來的尿糖很高，吸引了大量蒼蠅。這讓很多大家明白，胰腺跟血糖代謝有相當關聯。此後大家都熱情投入對「胰腺跟血糖」的研究中去。而最大突破發生在1922年。來自加拿大的青年科學家雷德里克·班廷（Frederick GrantBanting）用改良的方法弄出了「胰腺提取液」。用「胰腺提取液」可以較好的控制血糖，他命名這為「胰島素」。1922年1月23日，患有重度糖尿病的14歲少年萊昂納多·湯普森，在多倫多大學醫院接受了胰島素針的注射。一天之後，湯普森的血糖便恢復到正常水平；幾天後，曾經奄奄一息的少年就恢復了生機和活力。該項研究很快引起轟動，醫學界和工業界合作，商業化胰島素生產讓胰島素生產量大幅度增長。從而挽救了大量糖尿病患者。

Frederick Grant Banting

對於胰島素的功勛，美國著名糖尿病學家、1952年國際糖尿病聯盟（IDF）榮譽主席Elliot PJoslin曾在他的著作《Joslin糖尿病學》中，寫下這樣一段話：「1897年時，1個被診斷為糖尿病的10歲男孩，其平均生存期只有1.3年！30歲和50歲的糖尿病患者生存期，分別是4.1年和 8年。而到了1945年，10歲、30歲和50歲診斷糖尿病的患者，卻可繼續生活45年、30.5年和15.9 年了。」

這種劃時代的進步把二甲雙胍的成績襯托的黯淡無光。

實際上在胰島素出現前， Joslin的主要工作是提倡飢餓療法來治療糖尿病。但胰島素的出現讓飢餓療法也掃入歷史垃圾文件檔。但Joslin仍有預見性的指出，以二甲雙胍為代表的口服藥物可一定程度替代胰島素來治療糖尿病。

注射胰島素治療糖尿病有一定創傷

隨著胰島素的應用，人們也發現了不少的問題：如低血糖發生率高、血糖不穩定、體重增加、需要的劑量會不斷增加、使用不方便....這些缺點，也讓人們頭痛不已。為了解決這些問題，科學家矢志不渝的研究口服降血糖藥物。二甲雙胍之後發現了苯乙雙胍、丁雙胍。它們降低血糖的幅度較二甲雙胍更好。1940年代磺脲類降糖葯也誕生而被應用。它們的降血糖療效似乎也更好。這讓更早的二甲雙胍仍被大家視而不見。

但法國醫生JeanSterne沒有放棄二甲雙胍。在他的推動下，二甲雙胍正式在法國上市。然而1968年，美國「大學聯合糖尿病研究計劃（UGDP）」關於苯乙雙胍的研究結果提示，雙胍類中的苯乙雙胍可增加心血管疾病的死亡率。而且大家也注意到苯乙雙胍、丁雙胍帶來的乳酸酸中毒風險。1970年代由於上述風險，苯乙雙胍、丁雙胍在絕大多數國家退市（但中國遲到2016年才正式下令苯乙雙胍退出市場）。雖然退市的是苯乙雙胍、丁雙胍，但跟它同屬雙胍類的二甲雙胍也難免殃及池魚。

1968年、1976年的蘇格蘭研究證實，跟磺脲類對比，二甲雙胍的降血糖療效是相似的。而二甲雙胍有降低體重的趨勢，磺脲類卻有增加體重的趨勢。同時磺脲類有低血糖風險，而二甲雙胍沒有。此後，著名的英國前瞻性糖尿病研究(UnitedKingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS)證實二甲雙胍可以減少糖尿病所導致的大血管和微血管併發症，也能降低糖尿病所帶來的全因死亡風險。而相對照的磺脲類藥物雖可降低血糖水平，卻在減少併發症和死亡率方面相形見絀！也就是說，考慮到10年甚至更長的時間跨度下，二甲雙胍降血糖帶來的臟器保護效果更為肯定。1995年，美國FDA牽頭的隨機雙盲對照試驗證實，排除了二甲雙胍使用禁忌症的前提下，7227例病患無一例發生乳酸酸中毒。由此二甲雙胍正式在美國上市。

二甲雙胍的分子式

二甲雙胍的神奇處在哪裡？

1，不僅僅是降低血糖，更可以減少糖尿病帶來的死亡率、併發症。最經典的研究是UKPDS。此後類似的多項研究都證實，在足夠時間跨度的情況下，二甲雙胍在減少糖尿病大血管併發症、糖尿病所致死亡率方面是相當突出。比磺脲類藥物、胰島素更為有益。

2，二甲雙胍不但可以治療糖尿病，還可以預防糖尿病。對3234名糖尿病前期病人（血糖已經紊亂，但尚未達到糖尿病水平）予以隨機雙盲對照試驗，最終證實使用二甲雙胍干預的可以減少31%的新發糖尿病風險。而中日友好醫院負責的為期3年的對照試驗證實，二甲雙胍減少了77%的新發糖尿病風險。

3，雖然證據還不夠充分，但二甲雙胍很可能減少了癌症發生。目前已經足夠多研究證實，糖尿病患者的癌症風險顯著增加。而二甲雙胍治療則可以減少糖尿病患者罹患癌症的風險。這些癌症包括：乳腺癌、結直腸癌。其他癌症也可能獲益。

4，二甲雙胍的低血糖風險極低。降血糖治療的最大風險是低血糖。因為血糖增高導致身體問題的時間跨度是「10年」為單位。而低血糖帶來的風險是「秒」為單位。無論是胰島素、還是磺脲類都有相對偏高的低血糖風險。

5，二甲雙胍不增加體重。雖然肥胖的糖尿病患者在用二甲雙胍初期有體重下降的跡象，但時間跨度延長后，二甲雙胍降低體重的效果會消失。相對而言，胰島素、磺脲類治療都在足夠長時間跨度下增加了糖尿病患者體重。也就是說，雖然二甲雙胍不能真正降低體重，但至少不會增加體重。

6，其他益處：二甲雙胍可能降低血脂；也可以治療肥胖的多囊卵巢綜合征，從而恢復規律月經、促進排卵和增加懷孕可能性。

二甲雙胍有優異的心血管等臟器保護效果！

今天的糖尿病診療有了更多武器。比如，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4,DPP-4)抑製劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑製劑(sodium-glucose co-transporter,SGLT2)等。但，二甲雙胍以其充分的臟器保護效果、廉價便捷的藥物供給狀況，從而牢牢把控了2型糖尿病治療的一線地位。

參考資料：

1，陳益南 《決戰糖尿病的醫療史》

2，陸菊明《二甲雙胍在2型糖尿病防治中的歷史地位》