家族性高膽固醇血症：你不知道的秘密

家族性高膽固醇血症（FH）是一種由低密度脂蛋白受體（LDLR）基因突變導致的遺傳代謝性疾病。其主要的臨床特點是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平極度升高、多部位的皮膚黃色瘤、早發動脈粥樣硬化（AS）和冠心病。

一、FH的危害

目前認為FH雜合型患病率約為1 /137，純合型約為1/（16～30萬）。FH患者冠心病風險非常高，雜合型FH患者總膽固醇（TC）水平可達到正常人的2倍以上，動脈粥樣硬化進程可加速5倍，20～40歲冠心病的危險性增加100倍，50%男性60歲前死於心梗。但目前FH診斷和治療嚴重不足，大多數國家FH的診斷率不足1%，我國也在其中。診斷率低，治療不充分，將大大增加冠心病的風險。

二、FH的發病機制

FH是一種嚴重的常染色體顯性單基因遺傳性疾病，目前公認的致病基因有LDL-R、ApoB、PCSK9。但研究發現，目前>30%的FH患者未檢測到3個已知的基因突變，因此，有學者以12個與LDL-C升高相關的基因，構建評分模型，結果發現臨床確診為FH、但未發現基因異常的患者分值增高，認為該模型有效，且提示LDL-C升高是多基因疊加的作用，許多FH屬於多基因變異，應診斷為"多基因高膽固醇血症"。

三、FH的診斷標準

未經治療的FH患者冠心病風險遠大於接受治療者，因此，制定一個明確的診斷標準對預防冠心病進展非常必要。目前常用的臨床診斷標準有荷蘭脂質臨床指南（根據臨床表現計算評分）、英國西蒙標準、美國診斷標準。國際推薦使用荷蘭脂質臨床指南的診斷標準。

與其他國家的診斷標準相比，我國的較為陳舊，大多根據陳在嘉主編的《臨床冠心病學》中提出的標準: 成人血清TC＞7.8mmol/L，16歲以下兒童TC＞6.7 mmol/L或LDL＞4.4mmol/L，患者或親屬有腱黃瘤者診斷為純合子FH，未達純合子標準者診斷為雜合子FH。

四、FH最新國際指南

FH已被世界各國所重視，相繼發布了不同的指南。2013年，歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）首次發布FH診治共識；2013年，國際FH基金會首次對世界所有FH指南和共識進行整合，發布了整合指南；2014年，EAS發布了純合FH診療意見書。

2013年EAS發布的FH診治共識不建議採用心血管評分量表評價FH風險，而強調"累積LDL-C負擔"的概念；並推薦根據荷蘭評分（DLCN）進行臨床診斷，認為兒童最佳篩查年齡為2～10歲。

2013年FH整合指南建立了FH特殊的國際疾病分類編碼及統一的、國際化的臨床診斷標準，提出建立國家FH臨床管理網路，並首次整合對女性FH的診治指南。

EAS純合FH診療意見書認為患者管理目標包括早期預防動脈粥樣硬化，全面控制膽固醇，早期發現併發症，尤其需要特別關注冠狀動脈開口閉塞和主動脈瓣狹窄。

五、FH的治療

1.治療目標

FH患者的治療首要目標仍是LDL-C，最新的ESC/EAS指南建議LDL-C的治療目標為：（1）兒童LDL-C＜3.5mmol/L（135 mg/dL）；（2）成人LDL-C＜2.5 mmol / L（100mg/dL）；（3）成人伴冠心病或糖尿者LDL-C＜1.8mmol/L（70mg/dL）。以上目標均適用於雜合型FH患者和純合型FH患者，無論年齡大小。

2.治療方法

（1）控制飲食和運動

指南共識均建議FH患者應改變生活方式，應由營養師提供特殊的營養建議，同時每天應進行至少30分鐘的運動，每周至少5天，同時強調戒煙的重要性。

（2）藥物治療

多採用聯合用藥，他汀類藥物聯合依折麥布或普羅布考臨床最為常用。

ApoB-100抑製劑米泊美生（Kynamro）為第二代反義核酸藥物，一項Ⅲ期臨床試驗共納入158名純合FH患者，將患者隨機分為2組，治療組105人，給予米泊美生200mg/周，對照組52人，給予安慰劑。26周后，治療組LDL-C和ApoB-100下降38%，而對照組僅下降4%。該研究提示，米泊美生治療純合型FH患者可顯著降低LDL-C水平而額外獲益。但該葯目前在中國尚未上市。

3月22日，EAS公布的一項研究顯示，alirocumab聯合高或低劑量他汀，患者LDL-C分別降低62%和61%，可顯著減少心血管終點事件。

（3）LDL分離術

血液透析可加速降低LDL，改善心血管病變。

（4）肝臟移植

純合型FH肝臟移植后膽固醇可恢復正常，動脈鈣化消失。

（5）基因療法

以上內容根據北京安貞醫院王綠婭教授《家族性高膽固醇血症：如何識別和處理》專家講座整理

來源：心在線