研究發現抵制高膽固醇的「安全衛士」，膽固醇升高不再怕！

【分子守衛者抵制細胞器官對抗過多膽固醇】哈佛T.H.Chan公共衛生學院的一個研究小組已經闡明了膽固醇代謝的重要角色，它在細胞中扮演著分子監護者的角色，幫助維持膽固醇水平在一個安全，狹窄的範圍內。被稱為Nrf1，它既感知和響應過量的膽固醇，並可能代表一個潛在針對膽固醇代謝被破壞的多種疾病的新的治療靶標。

該研究將於2017年11月16日在Cell上發布。

西蒙斯遺傳學和新陳代謝教授，哈佛陳學校營養，遺傳和代謝研究Sabriüker中心負責人、資深作者G?khanS. Hotamisligil，J.S.說：「我們發現了一個關鍵細節，就是我們理解細胞如何精確地控制他們的膽固醇水平。」 「這件東西構成了分子陰陽的一部分，這對保持膽固醇水平保持適當平衡並確保適當的細胞功能至關重要。

數十年來，血液中的高膽固醇水平已經成為心血管疾病和其他重大健康問題的舞台。但是膽固醇升高在細胞水平更危險，導致毒性，炎症和最終的細胞死亡。 Hotamisligil說：「細胞必須防止膽固醇升高 - 它不能忍受太高或太低的水平。雖然當膽固醇供應不足時，有眾所周知的細胞因子可以發送和接收信號（由一種稱為SREBP2的蛋白質組成），但是細胞如何處理膽固醇過多相反問題的一些關鍵方面還不清楚。

為了探索防禦細胞對抗膽固醇的機制，第一作者，遺傳與複雜疾病研究部門的研究員Scott Widenmaier及其同事將他們的注意力集中在被稱為內質網或內質網的一個細胞區域，被膽固醇低得多的膜所包圍，實際上比任何其他細胞膜都低。 Hotamisligil解釋說：「這將是細胞中一個特別脆弱的地方，膽固醇的小幅增加會產生顯著的影響。作為細胞內結構，ER需要流動性，並且向其膜添加更多的膽固醇使其更脆。

基於他們的假設，科學家著手尋找存在於ER膜中的分子，這些分子可能在檢測或響應細胞膽固醇水平方面發揮作用;他們回到了一些可能的「嫌疑犯」身上。在最初的實驗中，Nrf1蛋白質突出了，因為它對膽固醇有反應 - 當膽固醇被添加到細胞中時，Nrf1的水平增加，表明蛋白質可以與高膽固醇反應。當Nrf1功能在小鼠體內被破壞時，肝臟變得急劇增大並且超過了過量的膽固醇，這表明它通常起到保護肝臟免於膽固醇積聚的作用。

為了深入研究Nrf1在膽固醇代謝中的保護作用，研究人員著手確定它在分子水平上的作用。他們發現Nrf1具有直接與膽固醇結合的能力，並且指出介導該結合的蛋白質的特定區域。此外，膽固醇的結合觸發了一系列抑制炎症並促進膽固醇從細胞中移除的分子事件。

綜合起來，這些研究結果突出顯示了一個新的計劃，以應對高膽固醇的細胞，與其他防止低膽固醇的分子成分一起運作。

Hotamisligil說：「這一發現確實教會了我們很多關於細胞如何保持膽固醇穩態的信息。 「現在，我們證明有NRF1和SREBP2形成的分子陰陽 - 一起使細胞內膽固醇保持在一個安全，狹窄的範圍內，這是一個令人興奮的發現，可能有廣泛的新的治療應用。」

這項研究部分得到了施維雅研究實驗室的資助。（sunshine2015 207359）