生物製劑在銀屑病治療中的應用開發現狀

作者: 碧水清心

The targets for biologics within the immunological process of psoriasis

銀屑病及發病機制

銀屑病(Psoriasis)是一種常見的慢性免疫炎症性疾病，全球發病率約在2%-3%，影響約1.25億患者的正常生活。銀屑病主要癥狀表現為皮膚病，根據發病特徵不同又可細分為斑塊性銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病、關節病型銀屑病等。不同類型有可能發生於同一患者。該病發病以青壯年為主，不同性別間發病率無明顯差異；臨床表現以紅斑、鱗屑為主，全身均可發病，以頭皮、四肢伸側較為常見，患者癥狀多在冬季顯著加重。

銀屑病為系統性炎症所導致的疾病，其分子機理研究表明患者體內免疫細胞過度釋放促炎症因子，先天及獲得性免疫系統長期處於激活狀態，從而引發多組織及器官的持續性損傷。銀屑病會帶來包括銀屑病性關節炎、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、睡眠呼吸暫停等很多併發症。除遺傳性因素外，銀屑病更多的發病機製為先天及獲得性免疫系統的功能紊亂，這其中角質形成細胞、樹突狀細胞和T細胞扮演了重要角色。在遺傳性敏感個體中，銀屑病可被多種因素誘發，包括機體損傷、細菌感染及藥物(如β‑阻滯劑，干擾素α)等。發病個體中觀察到多種異常生理過程，包括抗原遞呈NF-kB信號通路的激活、TH細胞群體的分化及IL-17反應的增強等，從而促進了宿主免疫應答和免疫細胞浸潤。在銀屑病性關節炎中，多種病理機制會重疊存在。發病過程的關鍵因素包括TH細胞的浸潤，特別是TH17細胞，以及多種促炎症細胞因子的過表達；而該炎症性環境則會導致過度的骨重塑。這其中，IL-22和IL-23刺激骨形成，腫瘤壞死因子TNF促進骨吸收，而IL-17A則會刺激上述兩過程的發生。

銀屑病的治療

銀屑病現有的治療方案主要包括局部治療、光照療法、系統性治療以及生物葯治療四大類。銀屑病治療方案的具體實施取決於多種影響因素，其中患病部位的面積決定了局部治療藥物的劑型和計量，且各類併發症的存在也會嚴重影響治療方案的選擇。

小分子藥物是銀屑病治療領域的第一次突破性進展，通常以非特異性方式靶向於患者的免疫系統。用於銀屑病治療的小分子化學藥物主要包括hydroxyurea、retinoids、fumaric acid esters、methotrexate及apremilast。近幾十年來，PASI75 (Psoriasis area and severity index，銀屑病面積和嚴重程度指數)一直是在隨機對照實驗中評估藥物對銀屑病治療效果的金標準。銀屑病系統性治療首選藥物的PASI75響應率通常為35.5-41%。對銀屑病性關節炎患者而言，採用氨甲喋呤或生物製劑進行系統性治療最為妥當，兩者可靶向於皮膚及骨關節部位。而患者如果同時存在HIV、HBV或HCV感染，酗酒，心血管疾病或惡性腫瘤史時，也會影響治療方案的選擇。除此之外，相同的治療藥物在不同年齡段患者群體中也會存在不同治療效果。

生物製劑的迅速發展是銀屑病治療領域的第二場突破性改變。這類療法具有很高的靶向性及治療效果，因而PASI90及PASI100已成為臨床試驗終點判斷的新的金標準。生物製劑往往應用於可進行全身治療或光療的中度至重度銀屑病患者，一些品種還獲批用於銀屑病性關節炎的治療。大多數針對銀屑病的最新生物製品的研究結果都是以安慰劑作為對照組進行隨機研究的，比較性研究較少。另外，還需要確認靶向銀屑病生物製劑的長期療效及安全性，這些是在藥物審批過程中所做的短期臨床試驗中所不能獲知的。

用於銀屑病治療的上市生物製劑

生物製劑作為中度至重度銀屑病的一線治療方案，對患者後續生活質量有著深遠影響；同時還較適合於傳統系統性治療方案無效的患者，以及不能忍受傳統性治療藥物所帶來的副作用的患者。目前有10種生物製劑獲得美國FDA批准用於中度至重度銀屑病及銀屑病性關節炎的治療，而其他一些靶向於IL-23的藥物等則處於不同的研發及審批階段。患者的性別，BMI指數，C反應蛋白水平，生物治療使用史及是否同時感染有HBV、HCV病毒等因素均可影響藥物療效及藥物治療方案的選擇。而TNF抑製劑則對存在銀屑病性關節炎併發症的患者特別有效。

靶向T細胞的生物製劑：

Alefacept

FDA批准的第一款用於銀屑病治療的生物製劑。Alefacept由安斯泰來(Astellas)研發，於2003年1月30日獲得美國FDA批准上市，並由安斯泰來在美國市場銷售，商品名為Amevive®。

Alefacept是一種CD2直接LFA/Fc融合蛋白，由人白細胞功能抗原3 (LFA-3)的CD2結合部胞外區與人IgG1的Fc區融合而成。Alefacept作為LFA-3/CD2相互作用阻斷劑，可特異性結合淋巴細胞表面抗原CD2，抑制CD2與配體LFA-3的相互作用，從而干擾淋巴細胞的活性。該葯批准的適應症為成人中度至重度慢性斑塊狀銀屑病。Amevive®是一種肌內注射用凍乾粉，每瓶含15mg Alefacept。推薦劑量為每次15mg，每周一次，共用藥12周。2011年安斯泰來停止了Amevive®在美國的生產和銷售。

Efalizumab

Efalizumab由基因泰克(羅氏的子公司)和默克雪蘭諾聯合開發，於2003年10月27日獲得美國FDA批准，2004年9月20日獲得歐洲EMA批准上市，並由基因泰克和默克雪蘭諾在美國和歐洲共同銷售，商品名為Raptiva®。

Efalizumab是一種人源化IgG1κ型單克隆抗體，能與白細胞功能抗原1 (LFA-1)上的CD11a結合，通過阻斷LFA-1與細胞間粘附分子-1 (ICAM-1)的交互作用來抑制白細胞粘附於其他細胞。該藥用於治療慢性中度至重度成人斑塊型銀屑病。Raptiva®是一種皮下注射用凍乾粉，每瓶含125mg Efalizumab。推薦劑量為首次給葯0.7mg/kg，之後每次1mg/kg，每周1次。由於該藥物可增加進行性多灶性白質腦病(PML)的患病風險，2009年Raptiva®已分別由FDA和EMA從美國和歐洲市場撤市。

TNF-α抑製劑類生物製劑：

Etanercept

第一款獲得美國FDA批准用於銀屑病治療的TNF-α抑製劑類生物葯，獲批年份為2004年。Etanercept由惠氏(輝瑞子公司)和安進聯合開發，於1998年11月2日獲得美國FDA批准，2000年2月3日獲得歐洲EMA批准，2005年1月19日獲得日本PMDA批准，2010年2月26日獲得中國食品藥品監督管理局(CFDA)批准上市，並由安進在美國市場銷售，由輝瑞在歐洲銷售，由武田和輝瑞在日本市場共同銷售，由勃林格殷格翰在中國市場銷售，商品名為Enbrel®。輝瑞的依那西普仿製葯Lifmior®在歐洲市場銷售。

依那西普是一種腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑，能特異性結合於TNF分子，抑制TNF-α和TNF-β與細胞表面TNF受體的結合。該藥用於治療類風濕性關節炎(RA)、多關節型幼年特發性關節炎(JIA)、銀屑病性關節炎(PsA)、強直性脊柱炎(AS)和4歲及以上患者斑塊狀銀屑病(PsO)。Enbrel®是一種皮下注射用溶液或凍乾粉，含20mg或50mg依那西普，置於注射器、SureClick®自動注射器或小瓶中。RA、AS和PsA的推薦劑量為每次50mg，每周一次；JIA的推薦劑量為每周0.8mg/kg；成人PsO的推薦劑量為每次50mg，一周兩次，用藥三個月，此後每周給葯一次，每次50mg。Lifmior®是一種皮下注射用溶液或凍乾粉，每瓶或每支注射器含10mg、25mg或50mg依那西普。成人的常見推薦劑量為每次25mg，每周兩次，或每次50mg， 每周一次。兒童用量取決於體重。

Infliximab

英夫利西單抗由楊森(強生的子公司)研發，於1998年8月24日獲得美國FDA批准，1999年5月17日獲得歐洲EMA批准，2002年1月17日獲得日本PMDA批准。2005年，infliximab獲FDA批准用於銀屑病性關節炎的治療；2006年獲FDA批准用於中重度銀屑病的臨床治療。2007年5月17日獲得中國食品藥品監督管理局(CFDA)批准上市，並由楊森、默克和田辺三菱在美國、歐洲、日本和中國共同銷售，商品名為Remicade®。

英夫利西單抗是人鼠嵌合型單克隆抗體，作為一種腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑，能以高親和力結合到可溶性和跨膜形式的TNFα上並抑制TNFα與其受體的結合。該葯批准的適應症為克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病性關節炎、銀屑病和白塞病。Remicade®是一種靜脈滴注用凍乾粉，每瓶含100mg Infliximab。克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、銀屑病性關節炎、斑塊狀銀屑病和白塞病的推薦劑量為第0、2和6周靜脈給予5mg/kg，此後每8周給葯一次。類風濕性關節炎的推薦劑量為第0、2和6周靜脈給予3mg/kg，此後每8周給葯一次。強直性脊柱炎的推薦劑量為第0、2和6周靜脈給予5mg/kg，此後每6周給葯一次。

Adalimumab

阿達木單抗由艾伯維(Abbvie)研發，於2002年12月31日獲得美國FDA批准，2003年9月8日獲得歐洲EMA批准。2005年，adalimumab獲得FDA批准用於銀屑病性關節炎的治療；2008年獲得FDA批准用於銀屑病的治療。2008年4月16日獲得日本PMDA批准，2010年2月26日獲得中國食品藥品監督管理局(CFDA)批准上市，並由艾伯維在美國、歐洲、日本和中國市場銷售，商品名為Humira®。

2015年，adalimumab成為首個在歐洲獲得批准用於治療4歲以上兒童斑塊狀銀屑病的生物製劑。阿達木單抗是一種全人源IgG1型單克隆抗體，通過與腫瘤壞死因子α (TNF-α)特異性結合，阻止TNF-α激活p55和p75細胞表面的TNF受體。該葯批准的適應症包括類風濕關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、成人克羅恩氏病、兒童克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、斑塊型銀屑病、化膿性汗腺炎和非感染性中、后、全葡萄膜炎。Humira®是一種皮下注射用溶液，含10mg/0.2mL、20mg/0.4mL或40mg/0.8mL阿達木單抗，填充於玻璃注射器、填充筆或玻璃瓶中。成人推薦劑量為：斑塊型銀屑病，初次給葯80mg，間隔一周后給予40mg，兩周一次。

IL-12/IL-23抑製劑類生物製劑：

Ustekinumab

由楊森(強生的子公司)研發，於2009年1月16日獲得歐洲EMA批准， 2009年9月25日獲得美國FDA批准，2011年1月21日獲得日本PMDA批准上市，並由楊森在歐洲、美國和日本市場銷售，商品名為Stelara®。

Ustekinumab是一種全人源IgG1κ單克隆抗體，能與白細胞介素12 (IL-12)和白細胞介素23 (IL-23)的p40蛋白亞基特異性結合。該葯批准的適應症為中度至重度斑塊狀銀屑病、活躍的銀屑病性關節炎和克羅恩氏病。Stelara®是一種皮下注射用溶液，每瓶或每支注射器內含45mg/0.5mL或90mg/mL Ustekinumab。推薦劑量為首次45mg(體重<100kg)或90mg(體重>100kg)，間隔四周后每次給予45mg(體重<100kg)或90mg(體重>100kg)，每12周一次。

Guselkumab

由楊森(強生的子公司)研發，於2017年7月13日獲得美國FDA批准上市，商品名為Tremfya®。Guselkumab是一種IgG1λ型單克隆抗體，靶向於白細胞介素23(IL-23)，能結合IL-23上的p19亞基，從而阻止IL-23與其受體結合。該葯批准用於為準備系統治療或者光療的中至重度的成年斑塊狀銀屑病患者。guselkumab是全球第一個上市的anti-IL-23單抗藥物，用法是第0，4 周給予起始劑量，之後每8周皮下注射1次100mg。在VOYAGE 1和VOYAGE 2 研究中，guselkumab治療第16周可以使70%的患者的皮膚清潔程度超過90%。第28周時實現PASI 90的患者比例超過90%，並保持應答一直到第48周。在與阿達木單抗的頭對頭研究中，guselkumab治療組在第16，24，48周的皮膚清潔程度均優於阿達木單抗。在NAVIGATE研究中，對於Stelara治療效果不佳的患者，guselkumab治療28周實現皮膚完全清潔或接近完全清潔的患者比例為31%，Stelara治療組獲得上述類似治療效果的患者比例為14%

IL-17抑製劑類生物製劑：

Secukinumab

第一款用於銀屑病治療的IL-17A抑製劑類藥物。Secukinumab由諾華(Novartis)研發，於2014年12月26日獲得日本PMDA批准， 2015年1月15日獲得歐洲EMA批准，2015年1月21日獲得美國FDA批准上市，並由諾華在日本、美國和歐洲市場銷售，商品名為Cosentyx®。

Secukinumab是一種全人源IgG1κ型單克隆抗體，能選擇性結合白細胞介素17A (IL-17A)並阻止其與IL-17受體的結合。該藥用於治療中度至重度斑塊狀銀屑病、銀屑病性關節炎和強直性脊柱炎。Cosentyx®是一種皮下注射用溶液或凍乾粉，含150mg Secukinumab，置於注射器、Sensoready®注射筆或小瓶中。推薦劑量為每次300mg，在第0、1、2、3、4周各給葯一次，此後每四周一次。

Ixekizumab

Ixekizumab由禮來(Lilly)研發，於2016年3月22日獲得美國FDA批准，2016年4月25日獲得歐洲EMA批准，2016年7月4日獲得日本PMDA批准上市，並由禮來在美國、歐洲和日本市場銷售，由鳥居藥品株式會社(Torii Pharmaceutical)在日本市場銷售，商品名為Taltz®。

Ixekizumab是一種白細胞介素17A (IL-17A)的拮抗劑，能選擇性結合IL-17A並阻止其與IL-17受體的結合，抑制銀屑病相關炎症應答反應。該藥用於治療成人中度至重度斑塊狀銀屑病和銀屑病性關節炎。Taltz®是一種皮下注射液，每支注射器含80mg/mL ixekizumab。推薦劑量為第0周160mg (分兩次注射，每次80mg)，第2、4、6、8、10和12周各80mg，此後每周80mg，四周一次。

Brodalumab

Brodalumab最初由安進(Amgen)研發，之後阿斯利康(AstraZeneca)和日本協和發酵麒麟株式會社(Kyowa Hakko Kirin)獲得了該葯的研發授權(2015年阿斯利康將此葯授權於Valeant公司，2016年又授權給利奧製藥)。Brodalumab於2016年7月4日獲得日本PMDA批准，2017年2月15日獲得美國FDA批准，2017年7月17日獲得歐洲EMA批准上市。該葯由日本協和發酵麒麟株式會社在日本地區銷售，商品名為Lumicef®；由Valeant在美國市場銷售，商品名為Siliq®；由利奧製藥在歐洲市場銷售，商品名為Kyntheum®。

Brodalumab是一種白細胞介素17受體A (IL17RA)的抑製劑，能結合IL17RA並阻止其與IL-17A、IL-17F及其它類型IL-17的結合，抑制銀屑病相關炎症應答反應。該葯批准的適應症為尋常型銀屑病(包括斑塊狀銀屑病)、銀屑病性關節炎、膿泡型銀屑病和紅皮症型銀屑病。Lumicef®、Siliq®和Kyntheum®是皮下注射液，每隻1.5mL注射器含210mg brodalumab。推薦劑量為每周一次，每次210mg，首次於第0、1、2周給葯，此後每兩周一次。

用於銀屑病治療的在研生物製劑

用於銀屑病治療的生物仿製葯

Biosimilar這個詞源於歐盟最早對生物類藥物的仿製葯開發的稱呼。由於生物類藥物與化學類藥物不同，化學類藥物能做到化學結構和手性完全相同，因此甚至可以認為是同一種藥物，只是一個是原創的，另外一個是仿製而成。而生物製藥(單抗類藥物，基因治療藥物)，受到藥物的修飾、空間結構等影響，無法做到兩種藥物絕對一致，因此，兩種藥物是similar的。隨著最早一批用於銀屑病治療的原創性生物製劑專利的到期，生物仿製葯開始出現。目前FDA已經批准了諸如adalimumab、etanercept及infliximab等TNF抑製劑類藥物生物仿製葯的上市。而更多的生物仿製葯則正處於三期臨床階段，用於比較評估對銀屑病患者的治療效果，如CHS-2014 (etanercept biosimilar)、BCD-057及M923 (adalimumab biosimilar)等。作為常年稱霸全球銷售榜第一名的生物重磅葯，阿達木單抗2016年12月美國專利到期，2018年4月歐洲專利到期。目前除印度的2個仿製葯上市以外，全球僅有安進公司的阿達木單抗類似葯Amjevita於2016年9月在美國獲批上市；2017年1月EMA給予Amjevita歐洲上市申請積極評價，建議適用於所有Humira適應症。由於專利訴訟的原因，目前Amjevita還沒有上市銷售。

對於生物仿製葯，人類的一個關注點在於，即便是獲批上市並開始臨床應用，其療效及安全性同原研葯仍然不具有完全等同性。生物仿製葯所開展的臨床試驗要比新的生物製品獲批所需的規模要小。原研藥物對某一適應症所開展的臨床研究，對生物仿製葯而言並非能夠照搬使用，會存在大量療效及安全性方面風險。但生物仿製葯獲批所需的數據相對較少，使得其具有較低的生產成本，能夠降低治療方案的整體費用，從而使更多的患者能夠獲得相應的治療。隨著諸多原研生物葯的專利到期，更多生物仿製葯將會進入銀屑病藥物治療市場。

縮略詞表：

PsA：Psoriasis arthritis

PASI：Psoriasis area severity index

TNF：Tumor necrosis factor

IL：Interleukin

LFA：Lymphocyte function–associated antigen