是時候重新考慮癌症化療了

人們常說，大難不死必有後福。

當然，這種夢幻版的劇情可能在武俠小說中更為常見。例如，帶有光環的主角在被奸人打下山崖后，往往會奇迹般的活下來，然後遇到高人指點或者拾得失傳已久得武功秘籍，最後練得神功，手刃仇人，迎娶白富美，走向人生巔峰。

但現在，科學家卻在帶有「主角光環」的癌細胞上，實實在在的觀察到了這一現象的存在。

近日，來自德國查理特大學醫學院腫瘤免疫學的Clemens A. Schmitt教授帶領的研究團隊在《自然》雜誌上發表了一項超級重磅的研究（1）。Schmitt教授發現，那些誘導癌細胞進入衰老狀態的化療藥物，在把癌細胞逼上絕境的同時，也賦予它們幹細胞活性，使它們具備更強的增殖和侵襲能力。而一旦這些細胞有機會生存下來突破衰老障礙，那麼極少量的這種細胞就可以在小鼠體內快速形成完整的腫瘤組織。這一發現同時在小鼠和人體試驗中被證實。

Schmitt教授

說到這裡，大家可能會感覺到很矛盾，化療誘導的衰老狀態不是會抑制癌細胞增殖嗎？為什麼又會增強癌細胞的增殖能力呢？

這還得從細胞衰老說起。

細胞衰老其實是機體維持穩態的一個重要機制。當細胞受到嚴重損傷時，例如大量無法修復的DNA損傷，細胞就會啟動基因重編程，誘導受損細胞進入衰老狀態，使其分裂停止，防止這些潛在的有害細胞的進一步增殖（2）。顯然，這也是許多化療藥物的起效機制（3，4）。

然而，有趣的是，很早之前人們就發現，許多涉及細胞衰老的基因，在幹細胞活性的調節網路上佔有重要地位。例如，與細胞衰老狀態密切相關的信號分子，大名鼎鼎的P53蛋白，在幹細胞活性的維持過程中，同樣起著非常重要的作用（5）。

更有趣的是，此前的研究還發現，這些受損後進入衰老狀態的細胞，可以分泌一些細胞因子，促進周圍腫瘤細胞的基因重編程，使這些腫瘤細胞獲得幹細胞活性，促進腫瘤的發展（6）。

因此，Schmitt教授便想，化療在誘導癌細胞進入衰老狀態的同時，會不會也賦予癌細胞本身幹細胞活性呢？

為此，Schmitt教授首先在體外將從淋巴瘤小鼠模型中提取的癌細胞與化療藥物阿黴素一起培養，獲得進入衰老狀態的癌細胞或者對阿黴素耐葯的癌細胞，並對這兩組細胞進行基因富集分析（GSEA）。結果發現，那些對化療敏感身處絕境的癌細胞，其基因表達具有顯著的之前已經確定的幹細胞基因表達特徵（7），而對阿黴素耐葯沒有進入衰老狀態的癌細胞，則沒有表現出這種特徵。

不僅如此，Schmitt教授還對B細胞慢性白血病患者體內進入衰老的癌細胞，以及其他進入衰老狀態的多種人類來源的癌細胞，包括黑色素瘤細胞，結腸癌細胞，乳腺癌細胞進行了基因富集分析，同樣發現它們獲得了與幹細胞相關的活性。也就是說，無論小鼠還是人類來源的癌細胞，在進入衰老狀態后，都會出現幹細胞特徵。

但是，這種幹細胞活性對於癌細胞來說意味著什麼呢？

在接下來的實驗中，Schmitt教授解除了淋巴瘤細胞因化療引起的衰老狀態，結果竟然發現，相比於那些對阿黴素耐葯的癌細胞，經歷絕境重獲新生的癌細胞，其增殖能力顯著提高，是這些耐葯癌細胞的2倍，並且這種能力一直持續到100天後。

同時，當把這些絕處逢生的腫瘤細胞移入小鼠體內時，只需要100個癌細胞就能在小鼠體內形成腫瘤，而那些對阿黴素耐葯沒有進入絕境的癌細胞，至少需要1000個以上才能在小鼠體內形成腫瘤，也就是說，化療誘導的衰老相關基因重編程，在促使癌細胞進入絕境的同時，也使其學會了更強的形成腫瘤的能力。

經歷衰老狀態后復活的癌細胞增殖能力顯著增強（紅色）

那麼讓癌細胞進入衰老狀態的化療，到底是如何又賦予癌細胞幹細胞活性的呢？

通過對阿黴素處理後進入衰老狀態的淋巴瘤細胞進行基因富集分析，Schmitt教授發現，癌細胞內，與幹細胞活性密切相關的Wnt信號通路以及Notch通路都被顯著激活了。而由於此前的研究已經表明Wnt信號通路在血液腫瘤中以及幹細胞中作用更為重要，同時Wnt的激活還可以誘導Notch激活（8）。因此Schmitt教授認為，衰老相關的基因重編程應該是通過激活癌細胞內的Wnt通路導致其獲得幹細胞活性的。

隨後，這一猜想也得到了實驗的驗證。當這些絕處逢生的癌細胞注入小鼠體內后，若使用Wnt抑製劑，則可以抵消其所獲得的幹細胞活性，表現出與化療耐葯癌細胞相似的增殖以及形成腫瘤的能力。

不僅如此，在接受環磷醯胺化療后複發的淋巴瘤患者腫瘤組織中，Schmitt教授也發現了，相比於化療前，複發后的腫瘤組織中癌症幹細胞數量顯著增加，同時Wnt信號通路也被顯著激活。這進一步證明了，化療誘導的衰老相關的基因重編程也會通過激活Wnt通路賦予癌細胞幹細胞活性的。

Wnt抑製劑可以顯著抑制絕處逢生后癌細胞的增殖能力（右下使用Wnt抑製劑）

這或許也意味著，我們是時候重新考慮化療方案了。正如Schmitt教授所說，「下一步，我們正在準備進行一系列試驗，解決化療誘導的衰老相關的基因重編程會賦予癌細胞幹細胞活性這一問題，並開發特定的治療方案（9）」。

友情提示：目前臨床上，化療藥物對於癌症的治療還是利大於弊的，患者應該在醫生的指導下合理利用。

參考文獻：

1.Milanovic M, Fan D N Y, Belenki D, et al. Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness[J]. Nature, 2017.

2.Perez-Mancera P A, Young A R J, Narita M. Inside and out: the activities of senescence in cancer[J]. Nature reviews Cancer, 2014, 14(8): 547-558.

3.Schmitt C A, Fridman J S, Yang M, et al. A senescence program controlled by p53 and p16 INK4a contributes to the outcome of cancer therapy[J]. Cell, 2002, 109(3): 335-346.

4.Dörr J R, Yu Y, Milanovic M, et al. Synthetic lethal metabolic targeting of cellular senescence in cancer therapy[J]. Nature, 2013, 501(7467): 421-425.

5.Zon L I. Intrinsic and extrinsic control of haematopoietic stem-cell self-renewal[J]. Nature, 2008, 453(7193): 306-313.

6.Mosteiro L, Pantoja C, Alcazar N, et al. Tissue damage and senescence provide critical signals for cellular reprogramming in vivo[J]. Science, 2016, 354(6315): aaf4445.

7.Wong D J, Liu H, Ridky T W, et al. Module map of stem cell genes guides creation of epithelial cancer stem cells[J]. Cell stem cell, 2008, 2(4): 333-344.

8.Wang Y, Krivtsov A V, Sinha A U, et al. The Wnt/β-catenin pathway is required for the development of leukemia stem cells in AML[J]. Science, 2010, 327(5973): 1650-1653.

9.https://www.medicalnewstoday.com/articles/320449.php