腫瘤代謝調節治療

儘管惡性腫瘤的發病原因尚未闡明，但是，越來越多的證據提示：惡性腫瘤是一種代謝相關性疾病。早在1924年，德國科學家Otto Heinrich Warburg就發現了腫瘤細胞葡萄糖「有氧酵解」的代謝特徵，並因此獲得1931年諾貝爾生理學或醫學獎。「有氧酵解」現象的發現直接導致了腫瘤診斷上的革命性變化—PET-CT的誕生。不僅葡萄糖如此，腫瘤細胞的其他物質如蛋白質、脂肪、維生素、礦物質等的代謝都有其鮮明的特點，這些發現轉化為腫瘤治療上的飛躍，腫瘤治療的新方法—代謝調節治療應運而生。

1葡萄糖代謝調節

無限增殖的腫瘤細胞需要更多能量來驅動合成代謝和細胞分裂。正常細胞主要通過有氧氧化獲得ATP，而腫瘤細胞50%ATP來自糖酵解，圖1。腫瘤細胞的糖酵解能力是正常細胞的20~30倍。腫瘤細胞的這種代謝特點使葡萄糖成為腫瘤代謝調節治療的重要靶點[1]。

1.1減少葡萄糖供給

Foster R等[2]將不同腫瘤細胞株細胞在25mmol/L、0.5mmol/L、0mmol/L葡萄糖濃度條件下培養120小時，發現：0.5mmol/L葡萄糖時多數腫瘤細胞生長抑制；沒有葡萄糖（0mmol/L）時，所有腫瘤細胞株細胞的生長均得到顯著抑制，圖2。據此，減少葡萄糖供給成為荷瘤患者的重要治療原則。

1.2維持血糖穩定

研究發現，腫瘤細胞在血糖濃度波動條件下生長更快、更加容易脫落而發生轉移。Kim Y等[3]在數學模型上證實：葡萄糖持續供應、血糖濃度穩定時，多形性膠質母細胞瘤病灶漸進性增大，但無細胞脫落；葡萄糖間斷供應、血糖濃度波動時，腫瘤病灶增大更快，腫瘤細胞脫落，發生轉移，圖3。該研究提示，在腫瘤治療過程中，不僅要減少葡萄糖供給，而且要穩定血糖濃度。

1.3促進葡萄糖有氧氧化、抑製糖酵解

腫瘤細胞在氧供充足條件下也進行活躍的糖酵解，因此，抑製糖酵解、促進有氧氧化成為腫瘤代謝調節治療的重要手段[4]。二氯乙酸（dichloroacetate, DCA）作為丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydroge-nase kinase, PDK）的抑製劑，通過抑制 PDK 去磷酸化激活丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase,[5]PDH），圖4。維生素B1作為丙酮酸脫氫酶複合物的重要組成成分，參與脫羧作用[6]；二者有效促進葡萄糖有氧氧化，從而促進腫瘤細胞的凋亡，抑制腫瘤生長。

2脂肪代謝調節

腫瘤患者脂肪代謝的主要特徵是血漿脂蛋白、甘油三酯和膽固醇升高，外源性脂肪利用下降，脂肪動員增加。腫瘤細胞則主要表現為脂肪酸從頭合成、磷脂和膽固醇合成增強。調節腫瘤宿主及腫瘤細胞的脂肪代謝同樣可以達到腫瘤治療作用。

2.1提高脂肪供能比例、促進脂肪氧化

生理條件下，非蛋白質能量的分配一般為葡萄糖/脂肪=70%/30%。荷瘤條件下尤其是進展期、終末期腫瘤患者，推薦高脂肪低碳水化合物配方，二者比例可以達到50%:50%，甚至脂肪供能更多（70%）。與高糖配方相比，高脂肪配方不僅降低血糖濃度，而且顯著減少了感染風險。不僅如此，Abdelwahab MG等[7]、Zuccoli G等[8]分別報告，高脂肪的生酮飲食，可以有效治療惡性腦膠質瘤動物、多形性膠質母細胞瘤患者。與單純放療相比，放療加生酮飲食療效更加顯著。由於腫瘤細胞特徵性依賴葡萄糖供能，正常細胞可以依靠葡萄糖及脂肪酸供能。高脂低糖配方可以選擇性飢餓腫瘤細胞，而不影響正常細胞。補充肉鹼、促進脂肪酸氧化利用，可以顯著改善腫瘤患者的疲勞感，從而提高腫瘤患者的生活質量[9]。

2.2選擇合適脂肪

Vanek VW等[10]根據脂肪酸與炎症的關係，將脂肪酸分為三類：致炎脂肪酸如ω-6脂肪酸、抑炎脂肪酸如ω-3脂肪酸及中性脂肪酸如ω-9脂肪酸。由於惡性腫瘤本質上是一種慢性低度炎症，所以ω-3及ω-9脂肪酸的應用受到特別重視。動物及細胞研究證明，ω-3脂肪酸可以治療動物乳腺癌骨轉移病灶，抑制腫瘤細胞的轉移[11]。我們自己的研究發現，ω-3脂肪酸可以提高化療藥物的療效，促進腫瘤幹細胞的凋亡，抑制其增殖[12]。臨床研究發現，ω-3脂肪酸可以抑制甚至逆轉胰腺癌患者的體重下降，增加瘦體重，改善體能[13]，圖5。

3蛋白質代謝調節

腫瘤患者蛋白質代謝的特點主要表現為骨骼肌不斷降解、瘦體重下降、內臟蛋白消耗和低蛋白血症。腫瘤細胞常常加強蛋白質合成和增加一些氨基酸的攝取和代謝，包括谷氨醯胺攝取和分解代謝加強，蛋氨酸依賴性增強，支鏈氨基酸（branched chain amino acid, BCAA）攝取和氧化分解增加，精氨酸需求增加而再合成能力下降等。

3.1提高蛋白質供給

骨骼肌是人體最大的蛋白質庫，機體60%的蛋白質都以各種形式儲存在骨骼肌內。腫瘤患者的肌肉消耗不可避免地導致明顯的蛋白質丟失，因此，提高蛋白質供給成為自然而然的選項。2009年ESPEN指南提出：腫瘤患者的氨基酸需要量推薦範圍為最少1.0g/(kg·d)到目標需要量的(1.2～2.0)g/(kg·d)之間。Bozzetti F等[14]認為，腫瘤惡液質患者蛋白質的總攝入量（靜脈+口服）應該達到(1.8～2.0)g/(kg·d)，BCAA應該達到≥0.6g/(kg·d)，必需氨基酸應該增加到≥1.2g/(kg·d)。嚴重營養不良腫瘤患者的短期衝擊營養治療階段，蛋白質供給量應該達到2.0g/(kg·d)；輕中度營養不良腫瘤患者的長期營養補充治療階段，蛋白質供給量應該達到1.5g/(kg·d)[(1.25～1.7)g/(kg·d)]。日常飲食不足時，應該口服營養補充，口服營養補充仍然不足時，應該由靜脈補充。動物研究發現[15]：高蛋白質配方餵養動物體重增加，腫瘤體積縮小，生存時間延長；與普通配方相比，差異非常顯著。

3.2選擇合適蛋白質

富含（≥35%）BCAA的氨基酸製劑被很多專家推薦用於腫瘤患者，認為可以改善腫瘤患者的肌肉減少，維護肝臟功能，平衡芳香族氨基酸，改善厭食與早飽。整蛋白型製劑適用於絕大多數腫瘤患者；短肽製劑含水解蛋白，無需消化，吸收較快，改善氮平衡更快，對消化功能受損傷患者如手術后早期、放化療、老年患者更加有益。Attaallah W等[16]發現，用乳清蛋白水解物餵養動物，可以顯著抑制致癌劑的成瘤率，乳清蛋白整蛋白則無此作用，表1。

4小結

荷瘤狀態腫瘤患者的營養治療具有特殊性，除了提供營養素及能量外，還應該注重代謝調節作用。代謝調節治療是腫瘤治療的一個新方向，是腫瘤代謝研究向臨床應用轉化的一個實證。代謝調節治療的基本原則為：減少葡萄糖供給，維持血糖穩定，促進葡萄糖氧化，抑制葡萄糖酵解；提高脂肪供能比例，促進脂肪氧化，優先選擇ω-3及ω-9脂肪酸；提高蛋白質供給，酌情選擇高BCAA製劑及短肽配方.

參考文獻

1. 石漢平，凌文華，李薇. 腫瘤營養學. 北京：人民衛生出版社. 2012

2. Foster R, Griffin S, Grooby S, et al. Multiple metabolic alterations exist in mutant PI3K cancers, but only glucose is essential as a nutrient source. PLoS One. 2012;7(9):e45061.

3. Kim Y, Roh S, Lawler S, et al. miR451 and AMPK mutual antagonism in glioma cell migration and proliferation: a mathematical model. PLoS One. 2011;6(12):e28293.

4. Sutendra G, Michelakis ED. Pyruvate dehydrogenase kinase as a novel therapeutic target in oncology. Front Oncol. 2013;3:38.

5. Michelakis ED, Webster L, Mackey JR. Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer. Br J Cancer.2008;99(7):989-994.

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8. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, et al. Metabolic management of glioblastomamultiforme using standard therapy together with a restricted ketogenic diet: Case Report. Nutr Metab (Lond). 2010;7:33.

9. Silverio R, LavianoA, Rossi Fanelli F, et al. L-carnitine and cancer achexia: Clinical and experimental aspects. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2011;2(1):37-44.

10. Vanek VW, Seidner DL, Allen P, et al. Novel Nutrient Task Force, Intravenous Fat Emulsions Workgroup; American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors. A.S.P.E.N. position paper: Clinical role for alternative intravenous fat emulsions. Nutr Clin Pract. 2012;27(2):150-192.

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13. Barber MD, Ross JA, Voss AC, et al. The effect of an oral nutritional supplement enriched with fish oil on weight-loss in patients with pancreatic cancer. Br J Cancer. 1999;81(1):80-86.

14. Bozzetti F, Bozzetti V. Is the intravenous supplementation of aminoacid to cancer patients adequate? A critical appraisal of literature. Clin Nutr. 2013;32(1):142-146.

15. Ho VW, Leung K, Hsu A, et al. A low carbohydrate, high protein dietslows tumor growth and prevents cancer initiation. Cancer Res.2011;71(13):4484-4493.

16. Attaallah W, YilmazAM, Erdogan N, et al. Whey protein versus whey protein hydrolyzate for the protection of azoxymethane and dextran sodium sulfate induced colonic tumors in rats. Pathol Oncol Res.2012;18(4):817-822