逆轉腫瘤微環境T細胞耗竭關鍵因素被發現！

免疫系統為我們防禦外源侵害起到了關鍵性的作用，然而如果當T免疫細胞遇到長期的慢性炎症或者癌症的時候，情況便不再那麼令人感到樂觀，這個時候，T細胞變傾向於變得無功能和無反應。他們不再對抗原發生作用。

那麼究竟是什麼原因導致腫瘤浸潤中的T細胞進入無能狀態？

是否有什麼因素可以逆轉T細胞的功能？

科學家們發現腫瘤細胞可以採取多種機制抑制T細胞的功能，在腫瘤細胞的表面可以表達PD－L1等抑制性信號，抑制T細胞的活化，同時如我們以往介紹的文章，腫瘤細胞通過競爭營養因素，包括糖和氧氣，從而抑制T細胞的功能，不僅如此，腫瘤細胞還通過分泌有害成分抑制T細胞功能。

科學家們，通過免疫檢查點療法，阻斷抑制性信號，雖然取得了一些效果，然而仍有一部分腫瘤患者無法應答，顯然，在腫瘤可以通過多種手段抑制T細胞的過程中，僅僅通過單一途徑阻斷腫瘤細胞抑制T細胞顯得非常薄弱，那麼是否可以尋找T細胞無能狀態背後的機制？

究竟是如何調控T無能狀態？

今天我們一同來學習最新一期Cell的文章：

通過使用單細胞測序等技術，來自MIT和Harvard的科學家解析了在腫瘤存在的情況下，T細胞活化和異常背後的轉錄機制。

他們發現存在一系列基因的表達與T細胞無能狀態相關，同時鑒定出其中的主要驅動基因，為干擾T細胞無能狀態促進T細胞活化提供了新的思路！

首先科學家們將腫瘤移植到小鼠體內，然後將腫瘤中的T細胞分選，使用兩個常見的免疫抑制性受體，PD1和Tim3進行分類，PD1 Tim3雙陽的細胞反應能力最弱，雙陰性細胞具備反應能力。半反應的能力的細胞為PD1單陽性細胞。

科學家們，通過單細胞測序，比對這三類不同的細胞，尋找到一組在功能性和炎症浸潤中無功能T細胞都具備的基因集。

科學家們發現兩個基因在基因集中異常突出，一個是MT1基因，這個基因主要參與Zn代謝，另外一個是和他同源的MT2基因。當科學家在小鼠中敲除這兩個基因的時候，他們驚訝的發現，不僅腫瘤細胞的增長變慢！

同時儘管T細胞還是可以分成上面的三類細胞，但是均具備活化的功能！

那麼是什麼因素在背後接到MT1基因的功能？

緊接著科學們對MT1敲除和未敲除的T細胞進行比較單細胞測序！

科學家們發現轉錄因子GATA3在其中扮演了重要的決定性作用。MT基因主要的功能是促進Zn離子，同時GATA3是鋅指蛋白家族轉錄因子，在異常的T細胞內的細胞質內有大量的遊離的Zn！

大名鼎鼎的Cong Le大神在畢業后，如今也加入了這個課題組，Cong Le博士將GATA3進行敲除后，將敲除的T細胞回輸到小鼠內，可以顯著抑制腫瘤的生長。

事實上，這個工作，不僅僅揭示了腫瘤免疫中關鍵的逆轉因子，同時也為單細胞測序技術如何應用於轉化醫學研究提供了範例！