啟蒙時期、摸索前行

1758年：從膽石中分離出膽固醇。

1816年：首次命名為"膽固醇"(Cholesterol)。

1831年：在血液中發現膽固醇。

1857年：提出膽固醇累積可能導致動脈粥樣硬化的觀點。

1889年：對純合子型家族性高膽固醇血症病例屍體解剖發現大動脈及冠狀動脈瀰漫有大量黃瘤樣物質沉積。

1913年：建立家兔高膽固醇血症和動脈粥樣硬化模型，「膽固醇學說」正式提出。

此後數十年間，先後完成了一系列流行病學研究與基礎研究，進一步論證了膽固醇與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）之間的密切關聯，並對膽固醇在動脈粥樣硬化病變發生髮展過程中的關鍵作用有了初步認識。

飲食干預、峰迴路轉

1946年~1966年：以冠心病患者為對象，先後進行多項小規模飲食干預試驗，未能證實低膽固醇飲食可以降低冠心病事件風險。

1977年，N Engl JMed發表專家述評，認為飲食干預無法有效預防心血管事件，可能需要通過其他途徑的治療或運動才能實現獲益。

1985年~1993年間，先後完成數項更大規模的飲食干預試驗（包括DART研究、GISSI研究等），以更有力的證據證明飲食干預有助於降低心血管事件風險。

藥物干預、荊棘叢生

1961年~1985年間：先後完成了以雌激素、右甲狀腺素、安妥明等藥物為干預手段的降脂治療試驗（包括著名的CDP研究），均未取得預期結果。降脂治療進入迷茫時期。很多學者開始質疑膽固醇學說的合理性與降脂治療的必要性。目前看來，前述研究為取得預期結果的主要原因是膽固醇降幅太低（僅10%左右），且所用藥物不良反應過多，抵消了降脂治療潛在的獲益。

他汀引領、百花齊放

1994年：4S研究首次證實ACS伴高膽固醇患者可從他汀治療中獲益。

1996年：CARE研究證實ACS伴膽固醇正常的患者同樣能從他汀治療中獲益。

2002年：LIPS研究證實PCI患者可從他汀治療中獲益。

2004年：PROVE-IT研究證實，ACS患者強化降LDL-C較常規治療進一步降低主要心血管事件風險。

2005年：TNT研究證實，穩定性CHD患者強效降LDL-C較一般治療進一步降低主要心血管事件。

2015年：IMPROVE-IT研究證實，在他汀基礎上聯合應用依折麥布，進一步降低ACS患者LDL-C水平並帶來更多心血管獲益。

2017年：FOURIER研究證實，在優化他汀治療基礎上聯合應用PCSK9抑製劑，可進一步降低ASCVD患者LDL-C水平並帶來更多獲益。

上述研究一致證實，對於確診冠心病的患者，積極降低膽固醇水平可以顯著減少不良心血管事件的發生，並且在一定範圍內，將膽固醇水平降的低一些更好。

1995年：WOSCOPS研究證實，無心血管疾病的單純高膽固醇血症患者應用他汀治療可以降低臨床心血管事件事件風險。

2003年：ASCOT-LLA試驗證實，合併≥3個危險因素但無心血管病的高血壓患者可從他汀治療中獲益。

2004年：CARDS研究證實，無心血管合併症的2型糖尿病患者應用他汀治療可以降低心血管風險水平。

2008年：JUPITER研究證實，血脂正常但CRP升高的患者應用他汀治療可以降低全因死亡率與心血管事件風險。

2016年：HOPE-3研究證實，無心血管病但具有中度心血管風險的人群同樣能從他汀治療中獲益。

上述一級預防研究證實，對於無心血管病、但具有部分心血管危險因素的人群應用他汀降低膽固醇水平可以顯著獲益，進一步擴大了他汀治療的適宜人群。

塵埃落定、一言而喻

基於現有研究證據，可以確定以下人群可從降膽固醇治療獲益：

1、確診ASCVD的患者；

2、LDL-C≥4.9 mmol/L的患者；

3、伴有其他危險因素的高血壓患者；

4、伴有其他危險的因素的糖尿病患者；

5、LDL-C正常但CRP升高者；

6、1-3期CKD患者；

7、心血管病中危人群。

抽絲剝繭、去偽存真

綜觀200餘年來人們對膽固醇由淺入深的認識歷程，可以得出以下結論：

1）膽固醇與ASCVD之間存在密切關係，降低膽固醇水平可以顯著降低ASCVD致死致殘的風險。膽固醇學說已升華為膽固醇理論甚至膽固醇法則，其合理性不容置疑；

2）降膽固醇的獲益主要取決於膽固醇降低的幅度，與所用藥物無直接關係。無論應用非藥物手段或藥物手段，無論是他汀還是非他汀類降膽固醇藥物，只要能夠安全的將膽固醇大幅度降低，就能帶來顯著的臨床獲益；

3）降膽固醇獲益與基線膽固醇水平無關；

4）早期干預更早獲益，持續干預持續獲益，強化干預更多獲益；

5）他汀類藥物是降膽固醇與心血管病防治的基石，膽固醇吸收抑製劑與PCSK9抑製劑是他汀的重要補充。