腫瘤免疫進展集錦
►「腫瘤免疫治療」專刊的封面圖片，圖片來自Cell Research編輯部
撰文｜葉水送
責編｜李曉明
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數年前，腫瘤免疫治療領域，在Steven Rosenberg看來，還是一個「經常會被人冷落」的領域，如今這一領域炙手可熱，倍受關注。無論是基礎研究還是臨床應用，均取得了上諸多突破，振奮人心。Rosenberg是美國國家癌症研究所（NCI）科學家，這一領域的開拓者之一。
在藥物發現上，美國食品與藥品監督管理局（FDA）也大舉向它亮開綠燈。2011年，基於免疫檢查點的一條通路CTLA-4開發的藥物Yervoy被美國FDA批准，用於黑色素腫瘤患者的治療。而另一通路PD-1通路應用範圍則更為廣泛，基於此通路開發的藥物目前已被批准的有Keytruda、Nivolumab等，它們的適應症更加廣泛，是目前最被看好的腫瘤免疫藥物，未來會擁有廣闊的前景。
1月6日，國內頂尖學術期刊Cell Research發表了題為「Cancer Immunotherapy」 （《腫瘤免疫治療》）的專刊。該專刊由休斯頓衛理公會醫院研究所 、康奈爾大學威爾醫學院王榮福教授擔任特邀編輯，邀請多名國際著名腫瘤免疫治療專家撰寫綜述。
免疫治療是利用機體免疫系統攻擊殺死腫瘤細胞的一種治療手段。早在100多年前，美國康奈爾大學年輕的醫生威廉·科利（William Coley）就嘗試用細菌來刺激免疫系統，從而讓其對腫瘤細胞進行殺傷。由於該療法副作用大，在接下來的數十年裡未被重視，直至上世紀80年代，腫瘤免疫領域的開拓者之一Rosenberg用過繼T細胞療法（ACT）來治療黑色素瘤，才第一次證實通過調節人體的免疫系統可抗擊腫瘤細胞。2013年，美國頂尖學術期刊Science，將腫瘤免疫治療評為「年度10大科學突破」之首，讓這一領域受到越來越多人的關注。值得注意的是，耶魯大學教授陳列平，是為數不多的能在國際科學前沿領域作出傑出貢獻的華人科學家。
腫瘤免疫治療領域一個主力軍是T淋巴細胞，近年來科學家們利用基因工程能在體外改造T細胞，使其表達T細胞受體（TCR）或者嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）。該方法賦予這些細胞識別腫瘤抗原的能力，經體外活化增殖后再轉輸入患者體內，行使抗腫瘤功效，這一策略稱為過繼免疫療法（adoptive immunotherapy）。免疫系統其他工作原理也衍生出多種抗腫瘤治療策略，比如T細胞檢查點阻斷、細胞因子、溶瘤病毒等等。
此次專刊共收錄6篇綜述，多角度對腫瘤免疫治療進行了回顧和梳理，並對未來的發展方向作了展望。專刊的特邀編輯王榮福教授在題為「Immune targets and neoantigens for cancer immunotherapy and precision medicine」（腫瘤免疫治療和精準醫療中的免疫靶向和新抗原）的綜述里提及了一個T細胞療法的關鍵問題：如何找到合適的腫瘤抗原，並系統地回顧了過去三十年裡兩輪發掘腫瘤抗原的熱潮。文章還著重介紹了腫瘤抗原的種類、發掘抗原的策略和技術手段，以及利用各種腫瘤抗原所達到的治療效果。
►CAR-T治療的主要流程，圖片來自Johnson et al, 2017
目前，CAR-T治療主要用於在血液腫瘤如白血病和淋巴瘤領域，並取得了不錯的效果。美國賓夕法尼亞大學Carl June教授以「Driving gene-engineered T cell immunotherapy of cancer」（基於基因改造的T細胞的腫瘤免疫療法）為題系統總結了過繼T細胞免疫療法，比較了經TCR和CAR改造的T細胞在腫瘤免疫治療里的優勢和局限性。作為CAR-T領域的「大牛」，June詳細地回顧了CAR-T療法的歷史進展以及臨床治療效果，並討論如何克服CAR-T療法中的種種弊端。
由病毒、細菌所引起的慢性炎症可能最終導致癌症。目前全球約15-25%的腫瘤與感染有關。來自貝勒醫學院的Malcolm Brenner撰寫了題為「Immunotherapy against cancer-related viruses」（病毒引起的癌症的免疫治療）綜述，這篇文章以皰疹病毒、人類乳頭狀瘤病毒以及肝炎病毒為例依次介紹了病毒致癌的機理，討論了如何利用免疫系統預防、治療病毒相關腫瘤。
來自西奈山伊坎醫學院Nina Bhardwaj教授在她的「Dendritic cell-based immunotherapy」（基於樹狀細胞的免疫治療）綜述里討論了另一個免疫治療策略，利用樹突狀細胞疫苗增強患者自身的抗腫瘤免疫應答。
芝加哥大學的Thomas Gajewski則撰寫了題為「Innate immune signaling and regulation in cancer immunotherapy」（ 腫瘤免疫治療中的先天性免疫信號和調節）的綜述，討論如何通過刺激先天性免疫來促進T細胞活化和腫瘤浸潤，強調了激活STING信號通路的重要性。
調節性T細胞（Treg）的發現之父大阪大學的Shimon Sakaguchi教授撰寫了題為「Regulatory T cells in cancer immunotherapy」（腫瘤免疫治療中的調節性T細胞）綜述，總結了Treg在腫瘤免疫中的調節功能，分析了在腫瘤內富集的Treg亞群的特性，並討論了怎樣去除這些Treg來促進免疫治療效果。
該專刊的成功出版，得益於Cell Research的常務副主編李黨生以及編輯部成員程磊、汪劼、江滌、胡芳芳等的精心編輯和通力合作。不過他們稍有遺憾的是, 專刊未能包括T細胞檢查點阻斷（checkpoint inhibition）的內容，Cell Research團隊表示以後會努力就這一話題為讀者獻上高水平的綜述。
在腫瘤的治療中，免疫治療仍是輔助治療，但未來它會有非常光明的前景，正如王榮福教授在此專刊中評論到，「2025年，腫瘤免疫治療或將會成為許多腫瘤的主要治療手段。」
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