張剛成：多中心卵圓孔未閉合併反常栓塞介入封堵近期隨訪觀察

從1877年Cohnheim首先描述源於靜脈系統的栓子可通過心房卵圓孔右向左分流進入體循環形成反常栓塞的現象以來，臨床已發現腦血栓、氣體栓塞或脂肪栓塞和潛水時發生的神經減壓病都可能與反常栓塞有關。反常栓塞的臨床表現多樣，以不明原因腦卒中、偏頭痛為主，也可能出現短暫性腦缺血（transient ischemic at tack，TIA），斜卧呼吸-直立型低氧血症，不明原因的頭暈和暈厥，甚至非粥樣硬化性心肌梗死。介入封堵卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）能緩解上述臨床癥狀及減少腦卒中再發。本研究通過兩個中心的臨床隨訪觀察，探討介入治療PFO的安全性、有效性，同時通過經顱超聲多普勒（cTCD）聲學造影和經胸超聲心動圖（cTTE）右心聲學造影檢查，對介入治療成功患者進行隨訪，觀察治療效果、殘餘分流等情況。

Advertisements

1 對象與方法

1.1研究對象

納入2013年10月至2015年1月武漢亞洲心臟病醫院和湖北省恩施州中心醫院收治的PFO合併反常栓塞患者65例，男30例，女35例，年齡17~68（34.6±7.8）歲。包括偏頭痛45例，腦梗死12例（通過CT確診），TIA 4例，不明原因暈厥2例，不明原因心肌梗死2例；房間隔膨脹瘤8例。所有患者入院后做24小時動態心電圖、雙側頸動脈和股動靜脈超聲、頭顱CT平掃。偏頭痛患者均行頭痛影響測定-6（HIT-6）評分。在入院后所有患者行抗磷脂抗體、D-二聚體及凝血系統檢查。首先行cTCD及聲學造影檢查，陽性患者再行cTTE及右心聲學造影檢查，必要時加做食道超聲心動圖檢查。

1.2 cTCD聲學造影及分級標準

採用深圳市德力凱電子有限公司EMS-9E型經顱超聲多普勒檢測儀，探頭頻率為2MHz，監測單側大腦中動脈，監測深度為48～52 mm。靜脈注射激活鹽水10 s內觀察大腦中動脈微氣泡信號數量。若靜息狀態未檢測到微氣泡信號，則在Valsalva動作后再次靜脈注射激活鹽水監測。分級標準：0級，沒有微栓子信號，無右向左分流（RLS）；Ⅰ級，1～20個微泡信號（單側為1～10個），為少量RLS；Ⅱ級，≥20個微泡信號（單側為≥10個）、非簾狀，為中量RLS；Ⅲ級，栓子信號呈簾狀或淋浴型，為大量RLS。

1.3 cTTE聲學造影及分級標準

採用飛利浦IE33超聲多普勒檢查儀，取標準心尖四腔心切面。靜注激活鹽水后，右心繫統充滿微氣泡信號后3個心動周期內觀察到左心繫統出現微氣泡信號定義為陽性。分級標準：0級，左心房內沒有微泡，無RLS；Ⅰ級，左心房內1～10個微泡/幀，為少量RLS；Ⅱ級，左心房內11～30個微泡/幀，為中量RLS；Ⅲ級，左心房內可見＞30個微泡/幀，或左心房幾乎充滿微泡，心腔渾濁，為大量RLS。

1.4 PFO介入封堵適應證

1.4.1 適應證

（1）不明原因腦卒中或TIA合併PFO，有中～大量RLS，或使用抗凝治療仍有複發，或有明確深靜脈血栓形成；（2）頑固性或慢性偏頭痛合併PFO，有中～大量RLS；（3）PFO合併靜脈血栓或下肢靜脈曲張/瓣膜功能不全，有中～大量RLS；（4）高危PFO，PFO合併房間隔膨脹瘤、大的PFO、PFO合併靜息RLS；(5)年齡18~60歲（合併明確不明原因腦卒中年齡可適當放寬）。

1.4.2相對適應證

(1)PFO伴偏頭痛，有中量RLS；(2)PFO伴靜脈血栓形成高危因素(長期坐位或卧床等)，有中量RLS；（3）PFO伴顱外動脈栓塞；（4）合併PFO的特殊職業(如潛水員等)；（5）臨床難以解釋的缺氧合併PFO者。

1.4.3禁忌證

（1）可以找到任何原因的腦栓塞；(2)對抗血小板或抗凝治療禁忌；（3）下腔靜脈或盆腔靜脈血栓形成導致完全梗阻，全身或局部感染，敗血症，心腔內血栓形成；（4）妊娠；（5）合併肺動脈高壓或PFO作為特殊通道者；（6）急性腦卒中2周以內。

1.5 治療方法

PFO介入封堵操作基本和房間隔缺損封堵相似。選用北京華醫聖傑科技有限公司生產的輸送長鞘及PFO封堵器。穿刺股靜脈，送右心導管經PFO到左心房及左上肺靜脈，更換加硬導絲建立軌道，沿加硬導絲軌道送入輸送長鞘到左心房，經長鞘送PFO封堵器完成封堵。封堵后通過cTTE判斷封堵器位置，若對瓣膜及大血管無影響，則釋放封堵器。PFO封堵器的選擇：大部分選用18/25mm或者25/25mm封堵器，如合併膨脹瘤、長管型PFO則選用30/30mm封堵器。術后口服氯吡格雷75 mg/d 3個月，阿司匹林3~5mg/（kg•d）6個月。

1.6隨訪

分別於術后3 d，1、3、6個月行cTCD聲學造影和cTTE右心聲學造影檢查，對偏頭痛患者在術前及術后1、3、6個月行頭痛HIT-6評分。

1.7統計學分析

應用SPSS 13.0軟體進行統計學分析。所有數據以均數±標準差表示，各分組組間差異採用方差分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 介入封堵的一般結果

共成功封堵60例，5例未成功，成功率91.7％（18/25 mm封堵器29例，25/25 mm封堵器20例，25/30 mm封堵器5例，30/30 mm封堵器6例，封堵器及配套輸送系統均為北京華醫聖傑生產）。5例未成功病例均為不明原因偏頭痛患者，導絲不能通過卵圓孔，且均為cTCD和cTTE聲學造影Ⅰ級患者。術中普通導絲直接通過有26例，使用單彎導管引導通過26例，使用Swartz鞘支撐通過8例（其中6例為cTCD和cTTE聲學造影Ⅰ級）。所有病例均未使用房間隔穿刺方法。

2.2手術併發症

術中誘發急性心房顫動1例，急性血栓1例，冠狀動脈氣體栓塞1例，心包積液1例（封堵后觀察自行吸收）。經積極處理，上述併發症均治癒，特別是1例封堵器急性血栓，經積極抗凝治療，術后4 h消失。

2.3隨訪結果（表1）

60例成功封堵患者中，5例只隨訪到術后3個月（均為偏頭痛患者），其餘55例成功隨訪到6個月。術后6個月cTCD聲學造影仍有右向左殘餘分流的患者8例，cTTE右心聲學造影仍有殘餘分流的患者10例。40例偏頭痛患者39例封堵術后3個月偏頭痛癥狀明顯改善，所有患者未出現新發腦梗死，亦未再發TIA、暈厥和心肌梗死。複查頭顱電子CT無新發梗死病灶。

偏頭痛患者HIT-6評分結果：40例偏頭痛患者治療前HIT-6評分（71.2±3.1）分，39例患者在術后1個月偏頭痛癥狀明顯改善。HIT-6評分：40例術后1 個月（52.3±5.8）分，與術前比較有統計學意義（P <0.001）；40例術后3個月（41.8±6.9）分，與術后1個月比較，差異有統計學意義（P <0.01）；35例術后6個月（41.1±3.2）分。1例無改善，術前HIT-6評分64分，術后1個月62分，3個月71分，術后6個月68分，cTTE仍有Ⅰ級分流，但cTCD無分流。

3 討論

PFO是指出生后原發隔與繼發隔未能正常自然粘連融合，在兩者間殘存的裂隙樣異常交通，在功能上與瓣膜相類似。當右心房壓高於左心房壓時（如咳嗽、大笑、Valsalva動作等），左側薄弱的原發隔被推開，即出現右向左分流。所以PFO是造成各種反常栓塞的必要條件，本研究從不同角度闡述PFO相關性栓塞事件的介入治療效果及安全性。

首先應提高臨床醫生對PFO的重新認識。PFO合併反常栓塞臨床表現各異，最新的中國PFO專家建議里就列舉了很多可能有關的臨床癥狀，最常見的為年輕人不明原因腦卒中和頑固性或慢性偏頭痛，還有TIA、斜卧呼吸-直立型低氧血症等。我們發現除了上述臨床表現以外，年輕人不明原因的心肌梗死、不明原因的反覆頭暈或/和暈厥等，都有可能與PFO相關性反常栓塞有關。和以往不同的是，現在我們非神經科來源的患者整體佔比高達60％，說明PFO合併反常栓塞臨床癥狀的多樣性和複雜性，可以說是一系列以PFO為中心的臨床綜合症，因此臨床醫生有必要對PFO重新認識，甚至以前大量診斷為心神經官能症和更年期綜合征的患者，以及年輕心肌梗死患者，都有必要常規做cTCD和cTTE檢查，以篩查PFO相關性反常栓塞。同時，這類患者散佈於神經內科、呼吸科、骨科、婦產科、眼科、耳鼻喉科等科室，因此，心內科醫生做好相關科室的知識培訓，對及時發現並治療患者、預防栓塞事件的反覆發作至關重要。

關於偏頭痛的治療效果，雖然具體機理不明，但是封堵PFO在治療不明原因偏頭痛的效果應 該是最直觀最顯著的，先前的研究也提示介入封堵治療PFO可明顯減少或治癒不明原因偏頭痛的發作。本研究結果顯示封堵術后1個月改善最明顯，除1例患者外，97.8％的患者癥狀得到緩解。隨訪6個月，72.5％患者偏頭痛癥狀消失，25％患者偏頭痛癥狀明顯改善。術后與術前比較頭痛HIT-6評分有顯著差異（P <0.001）。而1例無效果患者其術前及術后隨訪期間，右向左分流量始終不大，提示其偏頭痛可能與PFO分流無關。因此，只要患者適應症選擇適當，介入封堵PFO對相關性偏頭痛患者效果還是非常顯著的。

有關不明原因腦卒中的治療效果，國際上相關的大規模隨機對照研究如CLOSURE I、RESPECT和PC試驗等，均比較了介入封堵和藥物治療的療效，三個試驗並未得出介入治療的預防作用強於藥物治療。僅僅RESPECT研究的次要終點顯示用Amplatzer PFO封堵器封堵PFO優於單純藥物治療。但是三個臨床試驗存在選擇偏倚、納入標準不合理以及封堵器差異等問題，而排除使用STARFlex的CLOSURE I試驗后，綜合RESPECT和Cardia PFO研究進行進一步的meta分析發現，相對於藥物治療組，介入組明顯降低了腦卒中的複發風險，結果有統計學差異。本研究中腦卒中患者雖然隨訪時間較短（6 個月），但所有患者未有複發梗死病灶，提示介入封堵PFO對減少腦卒中複發可能有意義。

關於介入封堵術的成功率，一般來說PFO介入封堵相對較簡單，特別是有結構性心臟病介入基礎的醫生來說相對容易。但實際操作中，筆者發現PFO介入治療有其特殊性，特別是對於複雜型PFO，因其開放較大（＞10mm），或者合併膨脹瘤，往往需選擇大或特殊封堵器，甚至房缺封堵器，術前通過心臟超聲詳細了解PFO的形態和動態結構，對封堵器的選擇和手術成功率非常重要。另外，手術成功率與兩個聲學造影分流級別相關，我們5例未成功病例均為cTCD和cTTE聲學造影Ⅰ級，導絲導管不能通過卵圓孔而放棄。我們的經驗，採取合適的角度，普通或泥鰍導絲配合單彎導管大多能順利通過卵圓孔，必要時藉助swartz鞘支撐推開原發隔亦能通過。本組病例術中出現4例併發症，和術者熟練程度以及細節處理相關，總體來說PFO介入治療是非常安全可靠的。

關於術后殘餘分流，PFO介入封堵后殘餘分流是普遍現象，李世軍等認為應用目前的器械和方法，PFO介入術后殘餘分流似乎是不可避免的。國外長期隨訪研究顯示介入封堵后6 個月、12 個月，殘餘分流分別為19.5％和18.2％，但1年後大量殘餘分流發生率低於3％。本研究術后6個月殘餘右向左分流率為18.2％（10例/55例），和國外類似，但沒有大量（Ⅲ級以上）殘餘分流病例。同時，筆者發現殘餘分流發生率和封堵器的選擇有關，PFO封堵器並不是越大越好，需要根據術前超聲結果選擇最合適的封堵器，國內也有人在術中做聲學造影，根據造影結果調整封堵器型號，可以降低術后殘餘分流率。

綜上所述，PFO相關性反常栓塞臨床表現複雜，對於有明確適應症的患者，介入封堵治療PFO可有效緩解或治癒偏頭痛等癥狀，並可減少腦卒中及其他反常栓塞癥狀的再複發率。同時PFO介入治療過程安全可靠，但本研究入組患者相對較少，為非隨機研究，提供的證據級別有限，特別是隨訪時間較短，遠期療效有待於進一步研究。

作者：張宏偉 張剛成